肠道微生物与代谢性疾病关系的研究进展

王勇 黎源

1 武警西藏总队拉萨支队，西藏拉萨 850000

2.江油市第五人民医院，四川江油市 621715

肠道作为人体最大的消化器官，同时也是人体最庞大和最重要的微生态系统。相关研究显示，肠道微生态在人体多种病理生理改变中起着重要的作用，而其中肠道菌群因其组成的特异性及结构的多样性在其中起着至关重要的作用。越来越多的研究显示肠道菌群与代谢性疾病（如肥胖、糖尿病、血脂异常、骨质疏松等）的发生、发展有着密切的联系，本文就目前肠道微生物与肥胖、糖尿病骨质疏松的研究现状作一综述。

1 肠道微生物的概况

肠道微生态系统作为人体最重要、最复杂的微生态系统，包含了厚壁菌门、拟杆菌门及放线菌门3个门类，大约10 万亿个细菌约3500 多种细菌，常见的有类杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、梭菌、葡萄球菌和酵母样菌等，其以厌氧菌为主[1,2]。肠道微生物组成的多样性、复杂性及动态变化对人体健康起着重要的作用。研究显示肠道微生物在人体多种病理生理变化中起着十分重要的作用，诸如抵御外源性感染、免疫学器官、内分泌与多种代谢等作用；而当肠道微生物组成及结构失调时，其往往与肥胖、糖耐量异常、营养不良、炎症性肠病、心血管疾病、神经系统疾病以及肿瘤等的发生具有密切的关系[3-6]。

2 肠道微生物与代谢性疾病

2.1 肥胖

随着世界经济的发展，肥胖已成为我们必须面对的重要健康问题。越来越多的研究表明肥胖不仅与遗传、饮食及生活环境有密切的关系，同时肥胖的发生、发展与肠道微生物也有着密切的联系[7]。早在2004 年，美国学者Bäckhed 等[8]研究发现常规饲养的小鼠比无菌饲养的小鼠全身脂肪含量多了42%，性腺脂肪多了47%，进一步研究发现常规饲养小鼠的肠道微生物在其中起着重要的作用，这一研究首次揭示了肥胖与肠道微生物具有密不可分的联系。此后随着研究的深入，这一现象在人体也得到越来越多的支持。国外多项研究显示[9-11]肥胖者较体重正常者的肠道中的拟杆菌门、放线菌门等较体瘦病人减少而厚壁菌门增加。同时临床研究显示当体重正常者增加能量摄入后其肠道菌群的厚壁菌门增加而拟杆菌门减少，而肥胖者接受低脂饮食后随着体重下降其肠道肠道拟杆菌门增加而厚壁菌门比例下降。相关动物研究显示[13,14]，当给予超重的实验小鼠补充双歧杆菌、酪乳酸菌等肠道微生物时可改变超重小鼠的脂肪及糖代谢，并能减轻其体重；而当将超重小鼠的粪便移植给无菌小鼠时，无菌小鼠食欲会较前明显增强，体重增加。上述研究显示肠道微生物与肥胖的发生、发展中有着重要的重要，但其具体机制仍待进一步的研究。

2.2 糖尿病

2007 年Cani 等人[15]通过对小鼠连续4 周的研究发现肠道革兰氏阴性菌产生的脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)能诱发全身慢性炎症反应，进而引起小鼠空腹血糖、体重及全身脂肪含量增加，而提出肠道微生物与糖尿病的发生具有密切的关系。而在2008 年，Cani 等人[16]的通过进一步研究发现，高脂饮食诱导形成的肥胖小鼠体内因为肠道菌群失调而引起慢性炎症改变，进而引起小鼠葡萄糖耐受异常、体重增加及脂肪组织增加，而当通过抗生素改变小鼠肠道菌群失调后，小鼠体内炎症反应得到抑制，进而使肥胖小鼠血糖及体重下降。2011 年国内学者张秀英等[17]研究显示，当予以糖尿病前期病人予以阿卡波糖治疗1 个月后，能改善这些病人的肠道微生态，能够使病人肠道内的益生菌增加，而有害菌的比例会下降。Amar 等[18]研究显示在2 型糖尿病病人发病早期常常肠道微生物移位至血液及肠系膜脂肪组织中，而当对这些病人补充双歧杆菌等益生菌时，能够减少这种菌细菌移位，进而降低血糖。Murri 等[19]发现1型糖尿病患儿肠道菌群中双歧杆菌、乳酸菌和梭菌的数量较正常儿童有明显减少，且肠道厚壁菌与拟杆菌的比例下降。近年来更多的研究[20,21]显示肠道菌群会影响机体葡萄糖的代谢，而肠道某些微生物如粪拟杆菌、变异梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌等会促进糖尿病的发生。上述研究显示肠道微生物与糖尿病的发生、发展具有密切的关系，更多的研究正在进行，这将有助于我们更好的认识糖尿病和防治糖尿病。

2.3 骨质疏松

近年来，随着对肠道微生物研究的深入，研究者发现肠道微生物与骨代谢、原发性骨质疏松、绝经后骨质疏松等具有密切的联系[22，23]。Sjögren 等[24]发现，无菌喂养的小鼠肠道微生物缺乏，但其松质骨与皮质骨骨密度较正常喂养的小鼠明显增加，而其骨髓的CD4+T 细胞、白细胞介素6 减少，当无菌小鼠肠道移植正常的微生物后其皮质骨及松质骨骨量恢复至正常水平并且骨髓中CD4+T 细胞也趋于正常，从而提出肠道菌群通过引起机体慢性炎症反应而介导自身免疫状态的改变与人体的骨量减低与骨质疏松相关。Li 等[25]通过对无菌小鼠及正常小鼠分别注射亮丙瑞林以模拟卵巢切除骨质疏松小鼠后发现亮丙瑞林干预的正常小鼠骨密度下降较肠道菌群缺乏的无菌小鼠更明显，显示肠道细菌在雌激素缺乏所诱导的松质骨吸收中必不可少。国外研究显示[26,27]，对雌激素缺乏的小鼠模型人工补充益生菌与未补充益生菌的雌激素缺乏的小鼠相比，补充益生菌后的小鼠皮质骨的骨量明显增加，能够减少破骨细胞的生成，显著减少骨钙的丢失，具有防治骨质疏松症的作用。现有研究显示，肠道微生物对骨代谢具有重要影响，因此，肠道微生物对骨质疏松症的治疗可能是一个新靶点。

3 总结

随着世界经济的发展，慢性非传染性疾病如肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤等已取代传统传染病成为人类社会面临的重要健康问题。人们迫切需要新的治疗手段来防治这些慢性疾病，现有研究显示肠道微生物在机体的免疫、代谢、抗肿瘤等多方面起着不可忽视的作用。肠道微生物失调与肥胖、糖尿病、骨质疏松等代谢疾病的发生、发展有着重要的关系，改善肠道微生物失调对代谢性疾病的治疗有着一定的帮助，但相关机制仍缺乏进一步的随机、大样本、多中心的临床试验的支持，这是我们必须正视的问题。但是我们不可否认的是肠道微生物这个新兴领域正在蓬勃发展，肠道微生物作为一种新的治疗靶点和方向，我们希望不久的将来肠道这个人体最大的微生态系统能够为代谢疾病的预防、治疗提供更加有力的支持。