卒中后认知障碍伴失眠的相关因素研究

朱明锦，眭淑彦，罗方，李波，曹玉林，张永华

卒中包括脑出血和脑梗死，其不仅可以引起偏瘫等各种神经系统症状，而且可以导致记忆障碍、计算能力下降、视空间障碍等认知功能减退，即卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）。PSCI发病率较高[1]，包括卒中后轻度认知障碍和卒中后痴呆两种类型，有研究表明卒中患者发生痴呆的风险是正常人的3.5～5.6倍[2]。睡眠障碍是卒中后另一种常见的并发症，会影响患者预后[3-4]，有研究发现44%的卒中患者有失眠症状，而这些患者日常生活质量评分普遍更低[5]。PSCI和失眠常以共病形式存在，且相互影响。本研究旨在对PSCI伴失眠患者的相关因素进行分析，为早期临床干预提供思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年8月—2020年2月在浙江省立同德医院就诊的门诊及住院卒中患者55例，将PSCI伴失眠患者作为观察组（n=40），卒中后不伴有认知障碍和睡眠障碍者作为对照组（n=15）。本研究通过浙江省立同德医院伦理委员会批准。

1.1.1 观察组纳入标准 （1）符合卒中的诊断，诊断标准参考中华医学会全国第四届脑血管病学术会议修订的卒中诊断标准[6]，并经颅脑CT或者MRI确诊；（2）符合PSCI的诊断，诊断标准参考2017年《卒中后认知障碍管理专家共识》[7]：卒中发生6个月内认知功能筛查中执行功能/注意力、记忆、语言能力、视空间能力4个领域中至少1个认知领域受损；（3）符合失眠诊断，诊断标准参考2012年《中国成人失眠诊断与治疗指南》[8]，包括慢性失眠和短期失眠；（4）年龄35～85岁；（5）意识清晰，能自我表达，无明显理解障碍；（6）患者或其法定委托人知情同意。

1.1.2 观察组排除标准 （1）卒中后伴有意识不清或病情严重以致不能配合相关检查；（2）严重的精神障碍或既往有精神疾病病史；（3）因伴有完全失语、严重认知功能障碍等而不能配合检查；（4）因合并严重的其他躯体疾病而不能配合检查；（5）发病前已经在治疗的睡眠障碍、认知障碍（如阿尔茨海默病）；（6）长期服用作用于中枢神经系统的药物（如地西泮、抗抑郁药、抗精神病药）。

1.1.3 对照组纳入及排除标准 纳入标准：符合卒中的诊断标准，卒中发生在6个月内但不伴有PSCI和睡眠障碍。排除标准同观察组。

1.2 研究方法

1.2.1 记录一般资料 记录两组性别、年龄、身高、体质量、文化程度、高血压等。

1.2.2 相关临床量表评估 采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估认知功能（总分30分），Barthel指数评估日常生活能力（总分100分），美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估神经功能缺损症状（总分42分），匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估睡眠状态（总分21分），汉密尔顿抑郁量表（HAMD）（总分52分）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）（总分56分）评估抑郁、焦虑状态。

1.2.3 实验室检查 患者于22：00后禁食，保持情绪稳定，于次日晨起8：00采集空腹肘正中静脉血，检测血清下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴激素促肾上腺激素（ACTH）、皮质醇（CORT）水平和下丘脑-垂体-甲状腺（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）轴激素促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平，以及血清同型半胱氨酸（Hcy）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。

1.2.4 磁共振动脉自旋标记序列（ASL）扫描 若患者无磁共振检查禁忌，并愿意做磁共振检查，则进行ASL扫描，即利用通用磁共振仪（GE 1.5T，SIGNA Creator），采用ASL对患者进行检查。扫描参数如下：重复时间（TR）/回波时间（TE）=4 548/10.5 ms，层厚=4 mm，层数为30层，成像视野（FOV）=240 mm×240 mm，脉冲标记时长=1 500 ms，总采集时间=4'24"。通过将灌注信号数据（PWI）代入拟合模型Buxton模型，得到脑血流量（CBF）图。在GE工作平台上采集处理后的全脑相对CBF图，并以此为标准选取感兴趣区（region of interests，ROI），观察脑灌注区域，选取右顶叶（1 000 mm2）、左顶叶（1 000 mm2）、右侧额叶（1 000 mm2）、左侧额叶（1 000 mm2）、右侧颞叶（750 mm2）、左侧颞叶（750 mm2）、右侧枕叶（600 mm2）、左侧枕叶（600 mm2）、右侧丘脑（130 mm2）、左侧丘脑（130 mm2）、右侧脑干（190 mm2）、左侧脑干（190 mm2），采用镜像工具对称选取双侧大脑半球ROI（见表1）计算CBF值。

1.3 统计学方法 所有数据录入Excel，建立数据库，采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MoCA各条目得分及一般资料比较 观察组MoCA条目视空间与执行功能得分（2.68±0.92）分（满分5分），命名得分（2.43±0.50）分（满分3分），注意得分（2.60±0.93）分（满分6分），语言得分（1.75±0.54）分（满分3分），抽象得分（0.93±0.66）分（满分2分），延迟记忆得分（1.85±0.92）分（满分5分），定向得分（3.50±1.15）分（满分6分）。

对照组和观察组性别、年龄、体质指数（BMI）、高血压发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组文化程度比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 两组相关临床量表评分比较 观察组MoCA评分、Barthel指数低于对照组，NIHSS、PSQI、HAMD、HAMA评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 两组血清HPA轴、HPT轴激素水平比较 两组血清TSH、FT3、FT4水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清ACTH、CORT水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 4）。

2.4 两组血清Hcy、NSE水平比较 两组血清Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组血清NSE水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.5 两组ROI脑CBF值比较 观察组有19例行磁共振ASL扫描，对照组有8例行磁共振ASL扫描。两组右顶叶、左顶叶、右侧额叶、右侧颞叶、左侧颞叶、右侧枕叶、左侧枕叶、右侧丘脑、左侧丘脑、右侧脑干、左侧脑干CBF值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组左侧额叶CBF值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

表1 计算CBF值所选取区域Table 1 Areas selected for evaluating cerebral blood flow

表2 两组一般资料比较Table 2 Comparison of general demographic data between the two groups

表3 两组相关临床量表评分比较（分）Table 3 Comparison of related clinical scales scores between the two groups

2.6 相关性分析

2.6.1 观察组患者MoCA、PSQI评分与一般资料的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与年龄呈负相关（P＜0.05），与性别、BMI、文化程度无相关关系（P＞0.05）；观察组患者PSQI评分与性别、年龄、BMI、文化程度无相关关系（P＞0.05，见表7）。

2.6.2 MoCA、PSQI评分与抑郁、焦虑状态的相关性分析Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与HAMD、HAMA评分无相关关系（rs=0.030，P=0.854；rs=-0.024，P=0.885）；PSQI评分与HAMD、HAMA评分呈正相关（rs=0.603，P＜0.001；rs=0.591，P＜0.001）。

表4 两组血清HPA轴、HPT轴激素水平比较Table 4 Comparison of serum HPA axis and HPT axis hormone levels between the two groups

表5 两组血清Hcy、NSE水平比较Table 5 Comparison of serum homocysteine and neuron-specific enolase levels between the two groups

表6 两组各脑区ROI CBF值比较〔ml·（100 g）-1·min-1〕Table 6 Comparison of cerebral blood flow of regions of interest between the two groups

2.6.3 MoCA、PSQI评分与NIHSS评分、Barthel指数的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与NIHSS评分呈负相关（rs=-0.478，P=0.002），与Barthel指数呈正相关（rs=0.486，P=0.001）；PSQI评分与NIHSS评分、Barthel指数无相关关系（rs=0.041，P=0.799；rs=0.036，P=0.826）。

2.6.4 MoCA、PSQI评分与血清HPA轴激素水平的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与血清ACTH、CORT水平无相关关系（rs=-0.250，P=0.119；rs=0.080，P=0.624）；PSQI评分与血清ACTH水平无相关关系（rs=0.042，P=0.799），与血清CORT水平呈正相关（rs=0.635，P＜0.001）。

2.6.5 MoCA、PSQI评分与血清HPT轴激素水平的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与血清TSH、FT3、FT4水平无相关关系（P＞0.05）；PSQI评分与血清TSH、FT3、FT4水平无相关关系（P＞0.05，见表8）。

2.6.6 MoCA、PSQI评分与血清Hcy、NSE水平的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与血清Hcy水平无相关关系（rs=-0.299，P=0.061），与血清NSE水平呈负相关（rs=-0.433，P=0.005）；PSQI评分与血清Hcy、NSE水平无相关关系（rs=-0.306，P=0.055；rs=0.080，P=0.624）。

表7 观察组患者MoCA、PSQI评分与一般资料的相关性分析Table 7 Correlation analysis of MoCA and PSQI scores with general demographic data in the observation group

表8 观察组患者MoCA、PSQI评分与血清HPT轴激素水平的相关性分析Table 8 Correlation analysis of MoCA and PSQI scores with serum HPT axis hormone level in the observation group

2.6.7 MoCA、PSQI评分与脑CBF值的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，观察组患者MoCA评分与右顶叶、左顶叶、右侧额叶、左侧额叶、右侧颞叶、右侧枕叶、左侧枕叶、右侧丘脑CBF值呈正相关（P＜0.05），与左侧颞叶、左侧丘脑、右侧脑干、左侧脑干CBF值无相关关系（P＞0.05）；PSQI评分与右侧枕叶CBF值呈正相关（P＜0.05），与右顶叶、左顶叶、右侧额叶、左侧额叶、右侧颞叶、左侧颞叶、左侧枕叶、右侧丘脑、左侧丘脑、右侧脑干、左侧脑干CBF值无相关关系（P＞0.05，见表9）。

表9 观察组患者MoCA、PSQI评分与各脑区ROI CBF值的相关性分析Table 9 Correlation analysis between MoCA，PSQI scores and ROI CBF in the observation group

3 讨论

卒中是导致人类健康问题的主要疾病之一，发病率高，遗留的残疾症状复杂，可导致患者运动障碍、日常生活能力下降、认知功能受损、交流困难，产生心理问题[9-11]。《全国第三次死因回顾抽样调查报告》[12]指出，卒中居我国致死疾病首位。PSCI属于血管性认知障碍（VCI），是老年人进展为痴呆的第二位原因[13]。PSCI影响患者的全面康复，2年内病死率接近50%，远高于卒中后非痴呆患者[14]。PSCI严重影响患者生活质量，接近1/3的卒中患者诊断有失眠或在一定时间段伴有失眠症状[15]。有研究表明90%的卒中后失眠患者伴有不同程度认知障碍[16]。一项针对北京市某三甲医院脑卒中患者人口学特征的临床调查发现，伴有卒中后失眠症状的患者认知障碍的发生率高[17]。

本研究通过对PSCI伴失眠患者的临床资料进行分析发现PSCI伴失眠者和卒中后无认知障碍及失眠者文化程度有统计学差异，与李先锋等[18]关于缺血性卒中患者认知功能的研究结果类似，因此认为中学以上文化程度是卒中后认知功能的保护因素；原因可能在于MoCA评分会受到文化程度的影响，文化程度低的患者可能出现假阳性，造成结果偏倚[19]。有学者认为知识量随着受教育程度的增加而扩充，文化程度高者对认知障碍的耐受性强，故建议根据文化程度来调整MoCA评分的界值[20]。本研究相关性分析提示年龄与MoCA评分呈负相关，可解释为年龄越高则大脑萎缩及退化程度越大，认知功能减退越明显。

本研究通过对比PSCI患者和单纯卒中患者发现除MoCA、PSQI评分有差异外，两组Barthel指数及NIHSS、HAMD、HAMA评分亦有显著差异。卒中后神经功能缺损程度是认知障碍的重要因素，PSCI严重影响患者日常生活能力[21]。本研究相关性分析提示MoCA评分与NIHSS评分呈负相关，与Barthel指数呈正相关。PSCI患者可能因脑病灶面积过大而导致认知功能下降，故NIHSS评分低，且认知功能下降影响对康复训练指令的理解，配合差，恢复欠佳，故日常生活能力降低；此外，卒中后失眠患者日间可能出现嗜睡，亦对日常生活能力有负面影响，

本研究结果亦显示，PSQI评分与HAMD、HAMA评分呈正相关，表明PSQI患者常伴有抑郁、焦虑。一项前瞻性队列研究表明慢性抑郁、焦虑程度是缺血性卒中后睡眠质量下降的独立危险因素[22]。五羟色胺（5-HT）是脑内重要的神经递质，有研究认为卒中后失眠患者5-HT分泌降低，可能与卒中后抑郁的形成相关[23]。

CORT是HPA轴中最重要的一种激素。机体处于应激状态或严重疾病阶段时会分泌出更多的糖皮质激素以促进糖异生，增加每搏输出量，对在应激状态下的机体产生保护作用[24]。在应激状态下，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）从下丘脑释放，随后促使垂体前叶ACTH的释放，ACTH再作用于肾上腺皮质，产生和分泌糖皮质激素，这是HPA轴激活的最终产物。CORT和盐皮质激素受体结合饱和后会启动负反馈调节，抑制HPA轴[25]。有荟萃分析结果显示HPA轴失调与衰老有关[26]。短暂脑缺血发作和急性脑梗死会导致交感神经系统和HPA轴激活并分泌出更多的CORT[27]。过高的CORT水平与记忆力减退、视觉感知障碍有关[28]。研究表明失眠患者HPA轴功能亢进，CRH、ACTH、CORT水平均升高[29]。CHEN等[30]研究发现慢性失眠患者存在选择性记忆障碍，并可能与CORT水平升高有关。本研究通过检测受试者空腹血清ACTH和CORT水平发现观察组患者血清ACTH和CORT水平较对照组高，且观察组组内相关性研究提示PSQI评分与血清CORT水平呈正相关，推测观察组患者失眠的发生可能与HPA轴亢进有关。

HPT轴在维持人体生理功能方面发挥着重要作用，可促进机体新陈代谢、生长发育和神经系统的成熟，其发挥生理作用的主要是FT3和FT4。卒中后会出现甲状腺功能失调，而低三碘甲状腺原氨酸（T3）/FT3的卒中患者常结局不良[31]。有研究发现卒中后甲状腺功能异常尤其是低T3者认知障碍发生率高于正常T3者[32]。本研究结果显示，两组血清FT3、FT4水平间无差异，且观察组组内相关性分析中亦未发现认知功能和睡眠情况与HPT轴激素水平有相关性，故暂不能说明甲状腺功能异常与PSCI的发生有关。

Hcy参与血管内皮细胞损伤，可诱导神经细胞凋亡，从而造成脑组织损伤，是脑血管事件的独立危险因素，同时亦是VCI的重要危险因素之一[33]，且与VCI程度呈显著相关[34]。本研究结果显示两组血清Hcy水平间无差异，且观察组组内相关性分析亦未发现MoCA、PSQI评分与血清Hcy水平有显著相关性，可能原因是目前高Hcy血症已单独成为诊断病名，越来越得到患者和医生的重视，在卒中早期阶段可能已经给予维生素B12、维生素B6、叶酸的干预，导致患者入组时血清Hcy水平得到一定程度的控制，影响了本研究结果。

NSE特异性存在于神经元和神经内分泌细胞内，参与糖酵解。外周NSE水平较低是脑损伤的敏感标志物[35]，血清NSE水平与卒中残疾程度有关，对卒中的严重程度和转归有较高的预测价值[36]。临床研究发现老年脑梗死后血管性痴呆患者血清NSE水平明显高于无痴呆者，且血清NSE水平与简易智力状态检查量表（MMSE）评分呈负相关[37]。有研究发现慢性失眠患者血清NSE水平升高，且与失眠严重程度和认知障碍有关[38]。本研究发现观察组血清NSE水平较对照组升高，且观察组组内相关性分析发现MoCA评分与血清NSE水平呈负相关，表明PSCI患者的认知功能越差则血清NSE水平越高。

脑血管病所致认知障碍的发病机制可能是脑损伤后特定脑认知功能区受损所致，目前认为VCI患者脑局部或多发代谢性降低和脑血流灌注减少[39]。张文冉等[40]采用CT灌注成像观察VCI患者的CBF，发现血管性痴呆组在额叶、颞叶、顶叶局部CBF值低于对照组，且低灌注与MMSE评分呈正相关。本研究通过磁共振ASL计算PSCI患者的脑区CBF值，与对照组相比，仅发现左侧额叶CBF值低于对照组，而额颞叶痴呆患者最常见的睡眠障碍为失眠[41]，提示PSCI患者的症状可能与额叶血流量降低有关。观察组组内相关性分析发现，MoCA评分与双侧顶叶、双侧额叶、右侧颞叶、双侧枕叶、右侧丘脑CBF值均呈正相关。本研究采用的磁共振ASL扫描相对于CT灌注成像具有无创的特点，除了磁共振相对禁忌证外，更适合卒中患者的临床研究[42]。目前关于失眠的脑灌注研究极少，多采用经颅多普勒测量脑底有限的动脉血流[43]，或对睡眠呼吸暂停进行磁共振ASL脑血流研究[44]，对PSCI患者脑灌注表现的研究报道有限。本研究发现PSCI患者的PSQI评分仅与右侧枕叶CBF值有相关性，即右侧枕叶灌注越好，失眠障碍越严重，需要进一步研究加以证实。

本研究的不足之处是对照组样本量偏少，导致相关临床结果说服力不足，同时多数卒中患者合并多种慢性疾病（如冠心病、糖尿病、痛风等），本研究未做进一步的亚组分析，且相关合并症及既往用药情况可能对相关实验室数据有影响；此外，入组患者年龄偏高，配合度及理解力与年轻人相比存在一定程度的减退，相关临床量表测评结果可能存在假阳性。后期研究需扩大样本量，制定严格的入组标准，保证基线一致性以得到更合理的研究结果。

综上，本研究发现PSCI患者的日常生活能力、抑郁、焦虑状态与单纯卒中者相比有显著差异，两组受试者教育程度存在差异可能对研究结果产生偏倚。PSCI患者的失眠情况与抑郁、焦虑程度有相关性。PSCI患者血清CORT水平偏高且与失眠程度相关，血清Hcy水平较高且与认知障碍程度相关。PSCI患者部分脑区CBF值与认知障碍程度呈正相关，而与失眠程度相关性不大。本研究结果可为临床治疗PSCI患者提供一些思路，即应注重卒中后患者的睡眠情况和认知功能，且除了早期肢体功能康复外，需尽早介入非运动症状的康复。

作者贡献：朱明锦、张永华进行研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释；眭淑彦、罗方、李波、曹玉林进行数据收集；朱明锦、眭淑彦、曹玉林进行数据整理；朱明锦进行统计学处理，撰写论文，进行论文的修订；眭淑彦负责文章的质量控制及审校；张永华进行文章的构思与设计，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。