孕11～13+6周胎儿超声大脑中动脉峰值流速、胎盘体积、胎盘厚度、心胸横径比与顶臀长的相关性

王会敏，刘艳芳，潘云祥，何薇，舒爽，尚宁

1.广东省妇幼保健院超声诊断科，广东 广州 511400；2.广东省妇幼保健院医学遗传中心，广东 广州 511400；*通信作者潘云祥 593014750@qq.com

重型α地中海贫血在我国华南、西南地区多见，尤以广东省、广西壮族自治区和海南省为甚[1]。重型α地中海贫血胎儿的主要特征是贫血，典型超声表现为胎儿全身皮肤水肿、胸腹水、肝脾肿大、心脏增大及胎盘增厚等，胎儿常在中晚孕期发生胎儿水肿综合征，于妊娠晚期或出生后数小时死亡；孕妇可能出现妊娠高血压疾病、产后大出血等严重并发症[2]。重型α地中海贫血对母胎的危害巨大，早期产前诊断尤为重要。部分研究者尝试将胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA PSV）、胎盘体积（placental volume，PV）、胎盘厚度（placental thickness，PT）、胎儿心胸横径比（cardio thoracic ratio，CTR）等指标用于早期筛查重型α地中海贫血，并取得了较好的效果[3-4]。本研究拟通过超声检查获取11～13+6周正常胎儿的MCA PSV、PV、PT、CTR及顶臀长（crown-rump length，CRL），探讨MCA PSV、PV、PT、CTR与CRL的关系，并建立上述指标的正常参考值范围，为早期筛查重型α地中海贫血提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2018年5月—2020年9月在广东省妇幼保健院进行产前超声检查的正常单胎妊娠胎儿进行前瞻性研究。纳入标准：妊娠11～13+6周，45 mm≤CRL≤80 mm。排除标准：图像质量差；胎儿颈项透明层增厚；胎儿畸形或染色体异常。共纳入正常单胎妊娠胎儿212名，按照CRL大小分为3组：①11周组：45 mm≤CRL<55 mm，共31例；②12周组：55 mm≤CRL<65 mm，共119例；③13周组：65 mm≤CRL≤80 mm，共62例。产前超声检查排除胎儿严重结构畸形。本研究已通过医院伦理委员会审查（广东省妇幼保健院医伦第〔201701067〕号），所有孕妇均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 采用三星WS80A超声诊断仪，选用V4-8（三维容积探头，频率4～8 MHz）和C2-6（二维凸阵探头，频率2～6 MHz），经腹部检查。

1.2.2 检查方法 所有患者由具有产前诊断资质、从事胎儿超声早孕期筛查5年以上的医师按照英国胎儿基金会的检查规范[5]进行检查，获取正常胎儿的MCA PSV、PV、PT、CTR及CRL。所有图像要求清晰，测量图像放大至感兴趣区占屏幕3/4以上，测量起止准确，所有测量均重复3次取平均值。所有图像存储至超声仪器硬盘备查，剔除测量不合格的病例。

CRL测量：正中矢状切面，水平自然仰卧位，显示头部与躯干的侧面轮廓及内部结构，超声声束与胎儿长轴尽量垂直。测量胎儿头顶皮肤外缘至骶尾部皮肤外缘之间的距离。

MCA PSV测量：于胎儿安静不动时，彩色多普勒显示胎儿大脑Willis环（图1A），调整探头使声束方向与MCA走向尽量平行（要求最大夹角≤20°），将取样容积置于MCA起始段，启动频谱多普勒，每次选定5个形态一致的频谱波，测量MCA PSV（图1B）。

PT及PV测量：声束垂直于胎盘、清晰显示胎盘胎儿面及基底层，取胎盘最厚处，从子面绒毛板至母体面的基底层，垂直测量PT。利用三维容积探头，调节取样容积和扫描角度，确保扫查完整包括整个胎盘，存储容积数据，利用VOCAL技术测量PV（图1C）。

CTR测量：横切胎儿胸部获取四腔心切面，放大图像，在舒张末期、经房室瓣处测量心脏横径（从左心室外侧缘到右心室外侧缘的距离），相同切面测量胸腔横径（从肋骨外缘到肋骨外缘的距离），CTR=心脏横径/胸腔横径（图1D）。

图1 正常胎儿颅脑Willis血管环（A）、胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（B）、胎盘体积（C）、胎儿心胸横径比（D）的超声图像

1.3 统计学方法 使用SPSS 19.0软件，正态分布的定量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析。参考值范围采用95%CI表示。采用Pearson相关分析MCA PSV、PV、PT分别与CRL的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 212名正常胎儿的MCA PSV、PV、PT、CTR、CRL分别为（15.79±3.12）cm/s、（46.06±13.48）cm3、（15.19±2.76）mm、0.39±0.02、（61.3±6.5）mm。11周、12周、13周组CRL分别为（51.5±2.3）mm、（59.7±2.8）mm、（69.2±3.3）mm。不同孕周胎儿的MCA PSV、PV、PT、CTR见表1。

表1 不同孕周胎儿超声检测MCA PSV、PV、PT、CTR组间比较（±s）

表1 不同孕周胎儿超声检测MCA PSV、PV、PT、CTR组间比较（±s）

注：MCA PSV为大脑动脉收缩期峰值流速，PV为胎盘体积，PT为胎盘厚度，CTR为心胸横径比

组别例数MCA PSV（cm/s）PV（cm3）PT（mm）CTR 11周组 31 13.34±2.61 35.16±8.17 13.94±2.25 0.39±0.01 0.39±0.02 13周组 62 17.31±2.75 52.80±13.55 16.35±3.15 0.38±0.02 12周组119 15.91±3.02 45.40±12.55 14.91±2.46 F值18.163 20.838 10.123 2.389 P值 <0.001 <0.001 <0.001 0.094

2.2 各指标的获取成功率 212名正常胎儿中，成功获取MCA PSV、PV、PT、CTR、CRL分别为203名（95.75%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）、212名（100.00%）。11周、12周、13周组MCA PSV的测量成功率分别为90.32%（28/31）、95.80%（114/119）、98.39%（61/62）。

2.3 各指标的参考值范围 11周、12周、13周组MCA PSV的参考值范围（95%CI）分别为8.22～18.46 cm/s、10.81～21.83 cm/s、11.92～22.70 cm/s，PV 分别为19.15～48.97 cm3、20.80～69.99 cm3、26.24～79.36 cm3，PT 分别为9.53～18.35 mm 、10.08～19.73 mm 、10.18～22.52 mm，CTR分别为0.37～0.41、0.35～0.43、0.34～0.42。

2.4 MCA PSV、PV、PT与CRL的相关性 Pearson相关分析显示，胎儿MCA PSV、PV、PT均与CRL呈正相关（r=0.389、0.434、0.313，P均<0.001），CTR与CRL无显著相关性（r=0.135，P=0.057）。

3 讨论

重型α地中海贫血是我国南方地区危害巨大的常见遗传性疾病之一，其对母胎的危害巨大，产前尽早做出诊断尤为重要。早孕期诊断重型α地中海贫血的“金标准”是依靠绒毛穿刺直接获取胎儿基因进行诊断，但其为侵入性检查，存在一定的胎儿宫内感染、损伤、流产或畸形风险，文献报道胎儿丢失率约为0.5%～3%[6]。此外，上述技术主要集中于大型医院，在基层医院普及不足，应用存在一定的局限性。同时，按照遗传学规律，夫妻双方α地中海贫血基因携带者，孕育重型α地中海贫血胎儿的概率为1/4，如果不加筛选直接对所有胎儿进行绒毛穿刺，则有3/4的胎儿接受了不必要的检查。近几年通过母体外周血分离胎儿基因进行无创性产前诊断的方法虽然取得了一定的成功，但是整体技术的成熟性及普及性均需进一步完善[1,7-11]，暂时无法取代超声在早孕期对重型α地中海贫血的预测价值。通过早孕期超声检测CTR、MCA PSV、PT等指标预测重型α地中海贫血仍然是目前的研究热点[2-3,6-7]。

3.1 11～13+6周MCA PSV的获取成功率及参考值范围 MCA PSV与胎儿贫血高度相关，Mari等[12]研究表明MCA PSV在预测胎儿重度贫血方面几乎可以取代脐血检查。MCA PSV在11～13+6周重型α地中海贫血的早期诊断亦有报道[13-14]。既往研究表明超声对MCA PSV的获取成功率较高[8-9]。本研究发现，MCA PSV在11～13+6周检测MCA PSV是可行的（获取成功率为95.75%），而且获取成功率随着孕周增大而提高。因为孕周越大，胎儿颅内Willis环越容易显示，MCA PSV就越容易获取。同时，操作者的操作方法及熟练度对MCA PSV的获取成功率也有明显影响。在胎儿安静状态下适当放大图像至胎儿颅脑占屏幕大部分，调节彩色多普勒的速度标尺、增益至能够清晰显示颅内Willis环又不出现伪像为最佳，调节频谱取样框至1.0～1.5 mm有利于成功获取MCA PSV。

本研究发现，MCA PSV随着CRL增大而逐渐增高，因而，建立不同孕周的参考值范围可能有助于提高MCA PSV在早孕期预测重型α地中海贫血的敏感性及特异性。

3.2 11～13+6周CTR的参考值范围 早孕期预测重型α地中海贫血最敏感的指标是CTR[2]。早孕期CTR具有较高的获取率，本研究中达到100%，且数值相对稳定，使用方便，可推广至基层医院应用。然而，不同研究间CTR的参考值存在一定的差异。Tongsong等[15]研究表明，早孕期CTR正常值<0.5，且被沿用至今。最近的一项研究表明，当CTR>0.48时预测重型α地中海贫血胎儿的敏感度为92.7%，特异度为95.5%，似然比为20.6%[2]。本研究中，CTR 的正常参考值范围是0.35～0.43，11周、12周、13周组间的参考值范围差别非常小。CTR与CRL无明显相关性（P=0.057），研究结果理论上与胎儿发育一致，且与其他研究结果基本相符[9]。本研究结果有望为预测重型α地中海贫血提供敏感性更高的参考值范围，但需要进一步通过更多的阳性病例进行验证。

3.3 11～13+6周PT的评估指标及参考值范围 PT在早孕期及中孕期对重型α地中海贫血具有较高的预测价值。常规二维超声检查依靠PT判断胎盘的大小，操作简单，但测量结果易受胎盘位置、附着面积、子宫收缩、医师测量误差等多种因素影响，重复性较差[16]。三维技术广泛应用于临床研究[17-18]，使得获取PV成为可能，且PV有可能更能反映胎盘水肿及增厚的程度。本研究中，应用三维容积技术对研究对象的PV进行精确测量，结果发现PV随着CRL增大而增大，与既往研究结果基本相符[19]。本研究还发现PV与CRL的相关性较PT与CRL的相关性大，表明PV与CRL的相关性更好。尽管Chen等[20]的研究结果显示PV/胎儿CRL的比值在11例Hb Bar’s水肿胎儿与94例非水肿胎儿间无显著差异，然而该研究Hb Bar's水肿胎儿较少，其结果需要更大样本量的研究进一步证实。本研究建立的11～13+6周PV与PT的参考值有望为评估PV在重型α地中海贫血的早期诊断中发挥价值。

总之，本研究建立了11～13+6周正常胎儿MCA PSV、PV、PT、CTR等重型α地中海贫血超声预测指标的参考值范围，分析其与孕周（胎儿CRL）之间的关系及各自的特点，为重型α地中海贫血的早期无创诊断提供依据。后续将不断增加重型α地中海贫血病例进行验证研究，综合应用多个指标，以期提高早孕期超声诊断重型α地中海贫血的价值。