PD-1 免疫治疗非小细胞肺癌发生药物不良反应的影响因素分析

吕文瑶 张珊珊

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,也是肿瘤相关性死亡的重要原因之一,近年来,由于环境污染及不良生活习惯等危险因素,导致肺癌在我国发生率及死亡率居高不下,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占85%［1,2］。临床上治疗肺癌的首选手段仍是手术治疗,但是由于大部分患者确诊是已处于晚期,失去了手术的最佳治疗时机。姑息化疗是治疗中晚期NSCLC 的主要手段,但是不良反应较多,患者常无法耐受,完成治疗。而随着免疫治疗的不断发展,其已经成为治疗NSCLC 的新手段,该方式可激活患者免疫系统,以稳定患者机体内免疫环境,从而达到延长患者带瘤生存的目的。程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein,PD-1)是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)之一,能够通过与PD-L1 或PD-L2 特异结合,诱导活化的T 细胞凋亡,以达到免疫耐受和免疫清除的效果［3,4］。本次研究观察PD-1 免疫治疗NSCLC发生ADR的临床影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年4 月～2019 年8 月于本院进行救治的42 例NSCLC 患者为研究对象,其中男25 例,女17 例；年龄34～68 岁,平均年龄(42.26±8.59)岁；肿瘤类型：鳞癌14 例,腺癌22 例,腺磷状细 胞 癌6 例；TNM 分 期：ⅢB 期20 例,Ⅳ期22 例。纳入标准：①经影像学和病理组织确诊为Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC 患者,均符合中国临床肿瘤学会《非小细胞肺癌诊疗指南》中诊断标准［5］；②具有≥1 个可测量病灶；③接受PD-1 治疗2 个周期及以上；④接受CT、生化、血常规、心肌酶、甲状腺功能、促肾上腺皮质激素、胰酶和皮质醇等常规检查；⑤患者及家属均签署知情同意书；⑥研究经院内伦理委员会批准同意。排除标准：①合并其他恶病质者；②合并严重肝肾功能障碍患者；③合并严重精神障碍或依从性不高患者；④治疗依从性差、病历治疗不完整者。

1.2 方法 所有患者均使用PD-1 抑制剂帕博丽珠单抗［商品名：可瑞达,MSD Ireland (Carlow),注册证号S20180019,规格：100 g/4 ml］静脉注射,2 mg/kg,3 周给药1 次,为1 个周期,治疗2～6 个周期。所有患者在接受PD-1 治疗后定期检查血常规、生化常规、甲状腺功能五项、血浆促肾上腺皮质激素测定、血清皮质醇测定。随访观察患者治疗后的ADR 发生情况,并进行临床影响因素分析。

1.3 观察指标及判定标准 记录NSCLC 患者用药后ADR 发生情况,并进行其单因素、多因素分析。ADR收集依据电子病历系统及出院后患者随访表,收集患者的一般资料,包括性别、年龄、吸烟情况、病理类型、既往治疗情况以及有无慢性病、脑转移等。ADR 包括皮疹、瘙痒、发热、咳嗽、腹泻和口腔黏膜炎等,并根据常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0 对ADR 严重程度进行分级,分为1～5 级。采用Naranjo’s 评估量表判断PD-1 与ADR 的相关性,分为确定、很可能、可能、可疑,其中确定、很可能和可能为相关,可疑为不相关。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；采用Logistic回归分析不良反应发生的临床影响因素。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC 患者用药后ADR 发生情况 随访后,根据Naranjo’s 评估量表法,其中12 例(28.57%)患者发生1～5 级治疗相关性ADR,涉及皮肤、全身疾病及反应、肝、胃肠道等。其中≥3 级的ADR 共4 例,包括皮疹、瘙痒、腹泻和口腔黏膜炎,通过尽早的对症处理后均得到缓解和治愈。见表1。

表1 NSCLC 患者用药后发生ADR 情况 ［n(%),n=42］

2.2 PD-1 治疗后发生ADR 的单因素分析 以12 例发生ADR的患者作为不良反应组,其余30例为正常组,结果显示,正常组年龄<40 岁占比63.33%、≥40 岁占比36.67%,吸烟占比33.33%、不吸烟占比66.67%,有慢性病占比50.00%、无慢性病占比50.00%；不良反应组年龄<40 岁占比25.00%、≥40 岁占比75.00%,吸烟占比66.67%、不吸烟占比33.33%,有慢性病占比83.33%、无慢性病占比16.67%。两组年龄、吸烟和慢性病情况比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 PD-1 治疗后发生ADR 的单因素分析［n(%)］

2.3 PD-1 治疗后发生ADR 的多因素分析 经过Logistic 回归分析,年龄≥40 岁、吸烟为PD-1 治疗后发生ADR 的独立危险因素,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 PD-1 治疗后发生ADR 的多因素分析

3 讨论

NSCLC 由于肿瘤恶性生长较快,同时可持续作用刺激于临器官,极易引发局部炎性反应,若不及时提供针对性治疗可使患者出现全身炎性反应状态［6］。同时NSCLC 患者的恶性发展与免疫功能失衡存在较大的相关性,患者受炎症反应影响,导致机体促炎因子水平显著升高,进一步紊乱患者免疫功能系统［7］。靶向治疗对于携带敏感突变基因的NSCLC 患者能够显著延长患者的生存时间,但是此类患者仅属于少数,而且靶向药物还会产生耐药现象［8］。化疗能够短期内延长患者生存时间,但是其带来的不良反应巨大,对于生存预后也较差［9］。

临床上一直在探索一种新的治疗方法,其中PD-1是一种针对免疫逃逸机制更为高效的免疫治疗手段,同时更高效的促进患者机体免疫状态改善［10］。ICIs 通过阻断PD-1 信号通路增强T 细胞的抗肿瘤活性且在多种类型癌症中有显著的临床疗效,改变了肿瘤治疗的模式。PD-1 免疫治疗在肺癌领域取得了较大的进展,与化疗相比,显著延长了患者的生存期。本次研究结果发现,PD-1 治疗NSCLC 患者发生ADR12 例,发生率为28.57%,有4 例患者出现≥3 级ADR。患者的主要ADR 为皮疹、瘙痒、腹泻和口腔黏膜炎,皮疹是PD-1治疗NSCLC 常见的不良反应,初始表现为小范围皮疹,随着治疗进展,病变范围可逐渐扩大,通过给予皮炎平外涂,保持皮肤的清洁和干燥,治疗后皮疹可显著缓解。有1 例患者出现发热,为一次性发热,未采取任何处理,24 h 内自行缓解,其余患者给予高热量、高维生素、高蛋白及易吸收食物,提高机体抵抗力,未再出现发热患者。有2 例患者出现腹泻,在给予口服双歧杆菌调节肠道菌群,并给予清淡易消化食物,少量多餐,治疗后症状缓解。免疫原性是指药物诱导机体产生抗药物抗体,是由于蛋白质降解后产生表位,这些表位被免疫系统识别为异源性,诱导产生抗药物抗体。所有外源性蛋白都有引起抗体形成的可能,这会对单抗类药物的有效性和安全性产生不同程度的影响。通过对发生ADR 的单因素分析,结果显示,年龄、吸烟情况和慢性病为发生ADR 的影响因素。引入Logistic 回归模型中,结果表明,年龄≥40 岁和吸烟为发生ADR 的独立危险因素。因此,临床药师,应全面掌握药物的特性,对患者病情及用药方案进行综合分析,在保障用药更加合理、有效的同时,进一步减轻药物的不良反应给患者带来损失,避免患者再次用药而遭受痛苦而死亡

综上所述,PD-1 治疗NSCLC 患者的主要ADR 为皮疹、瘙痒、腹泻和口腔黏膜炎,其中年龄≥40 岁和吸烟为ADR 发生的独立危险因素。临床医师可根据药物特性和病情进行综合分析,制定合理用药方案,杜绝ADR 的常见诱因,避免ADR 的发生。