七氟醚对胎儿大脑毒性作用机制及干预措施研究进展

孙 婧 ,马小山 ,宋雪松

（1.吉林大学第一医院麻醉科，吉林 长春 130021；2.吉林大学第一医院神经外科，吉林 长春 130021）

孕妇由于创伤、感染和胎儿干预等多种因素而接受非产科麻醉的比例逐年升高［1］。七氟醚是目前最常用的吸入麻醉药。研究［2］显示：七氟醚会对胎儿神经发育产生负面影响，导致神经细胞凋亡数的增加，甚至会影响其出生后的学习与记忆，其机制的研究从最初的神经细胞凋亡逐渐转向具有发育特征的神经细胞增殖、迁移、突触形成和递质传递等。目前，七氟醚对发育中胎儿的毒性作用及其作用机制尚未完全阐明。探索七氟醚对胎儿大脑的损伤机制并寻求有效的保护措施极其重要。本研究基于新的体内和体外研究结果，就七氟醚对胎儿大脑毒性作用的机制及干预措施的研究进展进行归纳，以期为产科麻醉中胎儿大脑损伤的机制研究及临床实践提供新的思路。

1 胎儿大脑的生长和发育

神经元在妊娠早期开始形成，在生发基质和脑室下区发育后，神经元在妊娠12～20 周迁移。皮质神经元跟随胶质细胞的支架迁移到达最终目的地。迁移后，从妊娠24 周到出生后4 周，出现了一个快速的程序性细胞死亡期，即细胞凋亡期。神经细胞凋亡或程序性细胞死亡发生率很高，神经元数量几乎减少了50%。神经元突触的增殖约在妊娠的第20 周开始并持续加快，突触数量在1～2 岁时达到高峰，突触数量较成人约多50%。随后，一些突触经历了一个修剪过程，在这个过程中，突触连接发生了丢失。髓鞘形成开始于妊娠中期，并在整个儿童期以较慢的速度持续进行［3］。

神经递质和神经调节物质在神经系统发育中起重要作用，其影响神经迁移和分化，特别是有助于突触回路的形成［4］。

2 七氟醚暴露对胎儿大脑的影响

七氟醚是一种挥发性麻醉剂，是临床上最常用的药物，也是维持适当麻醉水平和抑制非产科手术子宫收缩的良好选择。作为一种低相对分子质量的亲脂性药物，七氟醚可以穿过胎盘，在母体和胎儿循环之间快速平衡，能迅速从孕妇和新生儿体内清除，对新生儿Apgar 评分和脐带血气无明显影响。

几十年来，麻醉药物对哺乳动物脑发育过程中的神经毒性越来越受到关注。七氟醚多次刺激可能引起神经毒性，CHAI 等［5］研究显示：妊娠期多次七氟醚暴露可能影响胎儿神经元迁移缺陷，前列腺素D2 合酶（prostaglandin D2 synthase，Ptgds）在七氟醚暴露引起的神经元迁移缺陷的调节中起关键作用。此外，七氟醚对大脑损伤具有浓度依赖性。研究［6］显示：在妊娠中期暴露于高浓度（3.5%）的七氟醚会导致神经干细胞凋亡，从而导致后代的学习和记忆功能障碍，低浓度（2%）七氟醚暴露的动物中未观察到上述变化。与其他大脑区域比较，海马作为大脑学习和记忆的关键组成部分，更容易受到七氟醚的影响［7］。

2016 年12 月14 日，美国食品药品监督管理局发布“药品安全通报”，警告3 岁以下儿童或妊娠晚期孕妇反复或超过3 h 使用全麻和镇静药物“可能影响胎儿及儿童的大脑发育”。但目前全麻药对发育期大脑神经毒性的临床研究证据尚不充分。一些回顾性临床研究报道了幼儿的麻醉暴露与神经功能的长期损害之间的关系，麻醉暴露是患儿术后行为异常和迟发性学习障碍的重要危险因素［8-9］。一项队列研究［10］结果显示：某些婴儿先天性畸形与受雇为护士的母亲接触麻醉气体有关，表明妊娠期而非儿童期接触麻醉剂可能会增加其后代神经发育和行为异常的风险，其潜在机制值得探讨。

3 妊娠期七氟醚暴露对胎儿大脑损伤的机制

3.1 神经细胞凋亡

细胞凋亡是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程，为程序性细胞死亡的形式之一。凋亡可以通过3 种关键途径发生，包括内在线粒体和内质网凋亡途径以及外在死亡受体激活的凋亡途径。线粒体通过向细胞质中释放促凋亡物质来影响包括神经元在内的各种类型细胞的凋亡，这些物质中最突出的是细胞色素C，可导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的激活和细胞死亡。内在线粒体途径由B 细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白调节，包括抗凋亡因子Bcl-2 和促凋亡因子Bcl-2 相关X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）［11］。Bax 可被凋亡刺激激活并使线粒体外膜通透性增加，导致细胞色素C 从线粒体膜间腔重新分布到细胞质中，而Bcl-2 可以通过抑制Bax 来保护线粒体凋亡途径。目前对七氟醚神经毒性作用的研究多集中在神经细胞凋亡。怀孕大鼠长期接触七氟醚后，电镜分析结果显示：其后代海马神经元线粒体嵴损伤、空泡变性、粗面内质网扩张和不规则核型，细胞质中出现凋亡小体［2］。WANG等［12］发现：暴露于3%和4%七氟醚的大鼠后代神经细胞中Bax 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）的mRNA 和蛋白表达水平明显升高，Bcl-2 表达水平明显降低，表明七氟醚可能通过线粒体依赖性途径诱导妊娠期暴露的大鼠后代的神经细胞凋亡。

七氟醚的主要作用机制是激动γ-氨基丁酸A 型（type A γ-aminobutyric acid，GABAA）受体和（或）抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-Daspartic acid receptor，NMDAR）。GABAA受体是七氟醚的主要靶点，在未成熟神经元中是兴奋性的，而不是抑制性的。七氟醚可过度激活发育中神经元的GABAA受体，结合Na+-K+-2Cl−共转运体1 的协同作用，并刺激一系列级联反应，进而导致内源性凋亡［13］。GABAA受体有α1、α2 和β 3 种亚型，在中枢神经系统的几个结构的神经元发育过程中调节脑形态变化，α1 是中枢神经系统发育早期的主要亚基，后期α2 的增加使GABAA受体的作用从兴奋性转变为抑制性。七氟醚暴露可诱导早期神经元凋亡，可能与α2 向α1 传递有关［14］。NMDAR是谷氨酸受体的一种，被认为与发育中大脑的突触可塑性有密切关联，另外，NMDARs 的过度刺激可引起神经元凋亡。突触内NMDAR 在细胞存活中起重要作用，突触外NMDAR 的激活与细胞死亡有关。目前的研究［2］显示：七氟醚诱导大鼠发育期神经元凋亡，并伴有NMDAR1 和NMDAR2A 增加及NMDAR2B 的降低。NMDAR1 对发育中大脑的兴奋性毒性损伤高度敏感。因此，七氟醚暴露后NMDAR1 表达增加可能有助于解释神经元凋亡数增加的现象。

WANG 等［6］发现：妊娠中期暴露于3.5%七氟醚会降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）和磷酸化蛋白激酶B（phospho rylated protein kinase B，p-AKT）蛋白水平，并诱导神经干细胞凋亡。七氟醚麻醉诱导的神经干细胞凋亡与自噬之间的关系尚未明确。ZHOU 等［15］研究表明：4.1%七氟醚治疗可诱导内质网应激并激活自噬，拮抗七氟醚诱导的H4 人神经胶质瘤细胞凋亡，该差异可能是由于自噬水平随着细胞类型以及麻醉剂暴露的浓度和持续时间而变化。3.5%七氟醚可引起过度的自噬，过度自噬可通过诱导关键细胞成分的过度降解、消耗细胞能量和扰乱细胞内环境而损害基本细胞功能，甚至直接促进细胞死亡［16］。细胞凋亡和自噬均参与中枢神经系统的发育。自噬是一种高度保守的自我降解过程，涉及生理和病理情况，如营养缺乏、压力、衰老和细胞内感染。基本的自噬水平可以降解受损的细胞器和长寿命的蛋白质；相反，过度自噬可能会干扰细胞的生理过程，甚至导致细胞死亡。自噬对细胞凋亡的启动和执行至关重要，可能是通过共同的调节因子，如Bcl-2 家族蛋白来实现的。此外，自噬体在细胞内为Caspase 处理提供了一个基于膜的平台来促进细胞凋亡［17］。研究［18］表明：MK801 诱导的NMDAR 阻断促进了自噬途径，在未成熟γ-氨基丁酸能中间神经元凋亡之前，使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）可以阻止凋亡。妊娠第14 天的大鼠暴露于3.5%七氟醚2 h 会通过10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途径引起胎鼠脑过度自噬，增强神经干细胞的凋亡，而自噬抑制剂3-MA 抑制自噬降低神经干细胞凋亡，抑制Bcl-2 表达的降低，并减少末端脱氧核糖基转移酶介导的缺口末端标记（TUNEL）阳性细胞的数量［19］。

3.2 突触可塑性的改变

突触可塑性，包括突触数量和功能的变化，被认为是学习和记忆的主要机制。研究［20］显示：七氟醚麻醉降低了胎鼠大脑组织中的突触后致密物-95（post-synaptic density protein 95，PSD-95）水平和子代小鼠海马突触素水平，白细胞介素6 抗体可减轻七氟醚引起的神经元PSD-95 水平降低。PSD-95 是一种突触后标记物，PSD-95 的减少与突触数目减少或突触丢失有关，可能是导致认知功能障碍的相关因素。麻醉药诱导的生长相关蛋白43（growth-associated protein 43，GAP-43）和PSD-95 降低可能导致发育中的大脑神经可塑性降低和认知障碍［2］。GAP-43 是一种磷蛋白，与轴突连接的发育和重构相关。WU 等［21］发现：反复七氟醚暴露会降低后代大鼠海马组织中PSD-95 和GAP-43 的表达以及树突棘数量，并伴有组蛋白乙酰化和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平降低，从而损伤后代空间学习记忆能力。组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的一种常见类型，广泛参与发育中的大脑的塑造以及环境刺激引起的长期学习和记忆适应。BDNF 是一种涉及突触调节的神经营养蛋白，是组蛋白乙酰化的目标。PSD-95 和GAP-43 的水平可能受BDNF 的调节，BDNF 在海马突触可塑性中起主导作用。成熟的BDNF 作用于原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TRKB）以促进细胞存活和突触可塑性，而BDNF 前体（probrain derived neurotrophic factor，pro-BDNF）主要与低亲和力神经营养因子受体p75（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）结合。激活的p75NTR通过下游效应器Ras 同源基因家族成员A（ras homolog gene family member A，RhoA）诱导肌动蛋白解聚，导致突触丢失和细胞死亡［22］。

YU 等［23］发现：孕晚期大鼠的七氟醚暴露会通过上调HDAC2 的表达和下调环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB）及NR2B 的表达而损害其后代的学习和记忆能力。组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）的过表达减少了与认知有关的基因启动子区域中的组蛋白乙酰化，导致相应蛋白表达的下调和突触可塑性紊乱，并导致学习和记忆障碍［24］。在NMDAR 的亚基中，NR2B 是 学习和记忆的积极调节因子。NR2B 基因敲除导致认知功能障碍，而NR2B 基因转染可促进小鼠长时程增强（long-term potentiation，LTP）的形成，增强学习记忆能力［25］。前期的研究［26-27］显示：CREB 的激活促进了突触的易化，而CREB 在丝氨酸-133（serine-133，Ser-133）位点的去磷酸化诱导了长时程抑制（long term depression，LTD）的发生。

FOS 是c-fos 基因转录产生的成熟mRNA 编码的一种核磷蛋白。研究［2］显示：七氟醚诱导大鼠发育神经毒性，并伴有海马中蛋白激酶Cα（protein kinase C alpha，PKCα）和磷酸化c-Jun 氨基末端激酶（phosphorylation c-Jun N-terminal kinase，p-JNK）的上调，磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphorylated extracellular signal regulated kinase，p-ERK）和FOS 蛋白的下调。c-fos 基因属于即刻早期应答基因，在神经元的生长和分化中起重要作用，可能与LTP 的形成和维持有关。

3.3 神经炎症

神经炎症在中枢神经系统发育过程中尤其重要。大脑中的促炎细胞因子是神经元发育的关键调节因子，并且与认知功能障碍和精神病理学密切相关。促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6，可由活化的星形胶质细胞释放，引发神经炎症，导致认知功能障碍［28］。更高浓度的促炎细胞因子抑制LTP 并损害记忆［29］。有学者［20］发现：在妊娠小鼠中，临床上相关的七氟醚麻醉可引起胎鼠以及后代小鼠脑组织中的IL-6 水平升高。胶质细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞，是大脑中IL-6 的主要来源。七氟醚诱导神经炎症的机制尚待确定。HIROTSU 等［30］研究显示：孕鼠暴露2%七氟醚可明显诱导胎鼠大脑中IL-6 mRNA 和蛋白的表达，而其他促炎细胞因子IL-17、IL-1β 和TNF-α 水平并未升高，体外实验显示七氟醚可促进BV-2 小胶质细胞ERK 磷酸化并上调IL-6，但在神经元中未发生。控制促炎细胞因子释放的主要途径包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs），IL-6被认为是胶质细胞ERK 信号传递的主要靶点。因此，七氟醚可能通过激活ERK信号传导来诱导IL-6水平升高从而引发神经炎症。目前对发育期麻醉引起的神经炎症的研究较少，现有的研究尚未阐明麻醉及手术共同引起的神经炎症还是各自单独引起，神经炎症与七氟醚诱导的认知功能障碍的相关性仍有待进一步探讨。

3.4 神经元迁移缺陷

哺乳动物的新皮层具有高度组织化的六层层流结构，构成了包括学习、记忆和认知在内的复杂大脑功能的基础。正确的神经元迁移对正常的大脑功能至关重要。在人类胚胎发育后期神经回路发育之前，会产生各种功能性细胞，并在妊娠期间迁移到适当的位置。神经元迁移始于受孕后8 周，并发生在妊娠中期。CHAI 等［5］研究显示：妊娠小鼠2 次接触七氟醚，而不是单次接触七氟醚，会导致子代小鼠神经元迁移缺乏，增加子代小鼠大脑中Ptgds蛋白的表达。Ptgds 是一种N-糖基化蛋白，在中枢神经系统和心脏等组织中高水平表达。LEE 等［31］发现：脂质运载蛋白型前列腺素D2 合成酶（lipocalin-type prostaglandin D2 synthase，L-Ptgds）在体内和体外诱导胶质细胞迁移和形态改变。RAGOLIA 等［32］研究显示：L-Ptgds 可延缓细胞周期进程，并抑制血管平滑肌细胞的迁移。上述2 项研究均表明：L-Ptgds 促进细胞迁移的活性与前列腺素D2 的产生无关。因此，Ptgds 蛋白水平的升高可能与神经元迁移障碍的严重程度有关。

神经元迁移缺陷所涉及的机制尚未明确。研究［5］表明：Ptgds siRNA 可减轻多次七氟醚暴露引起的神经元迁移障碍。Wnt 蛋白是神经元迁移和分化的关键调节因子。WONG 等［33］报道了在神经元细胞中，前列腺素E2 通过蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和PI3K 激活Wnt 信号通路，改变Wnt 激活细胞的平均迁移速度。因此，Ptgds 可能通过Wnt 信号通路对神经元迁移产生影响。上述研究结果表明：Ptgds 在七氟醚暴露诱导的神经元迁移缺陷的调节中起关键作用。

3.5 神经干细胞增殖抑制

胎儿干预技术的进步导致在妊娠中期接受全身麻醉的孕妇数量增加，该时期的特点是胎儿神经干细胞大量增殖，其对于依赖海马的学习行为至关重要。神经干细胞是具有自我更新能力的多功能细胞，最终分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。自我更新能力有2 个决定因素：细胞死亡和增殖。长时间暴露于高浓度七氟醚可通过诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖来降低神经干细胞的自我更新能力。麻醉浓度和暴露时间是决定细胞毒性的2 个重要因素。应用七氟醚治疗会降低培养的神经干细胞的自我更新能力［34］。WANG 等［35］发现：3.5%七氟醚麻醉对妊娠中期大鼠的治疗可抑制胎鼠神经干细胞增殖，并以浓度依赖的方式诱导后代大鼠的学习和记忆障碍。暴露于高浓度的七氟醚会升高胎鼠的糖原合成激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）水平和降低β 连环蛋白（β-catenin）水平，并且这种变化伴随着分化抗原簇44（cluster of differentiation 44，CD44）和细胞周期蛋白D1（cyclinD1）转录的降低，表明七氟醚通过抑制Wnt/β-catenin 途径来抑制神经干细胞的增殖。

研究［19］显示：七氟醚会引起胎儿脑细胞过度自噬，增加的自噬导致神经干细胞增殖降低，3-MA 抑制自噬明显提高了巢蛋白的表达和Ki67 阳性细胞的比例。破坏自噬机制可以改变正常的增殖，自噬/苄氯素1 调节因子1（activating molecule in beclin1-regulated autophagy，Ambra1）是控制细胞增殖所必需的，而beclin-1 与细胞增殖呈负相关关 系［36-37］。皮层中自噬相关基因5（autophagy related gene-5，Atg5）的缺失特异性导致神经元增殖增加［38］。上述研究表明：七氟醚引起的高水平自噬可能是抑制神经干细胞增殖的部分原因。

3.6 异常甲基化

甲基化是表观遗传修饰的一种，是在细胞内普遍发生的一种修饰过程和反应。甲基化异常与神经系统疾病有密切关联。S-腺苷甲硫氨酸是最重要的生物标志物，其在许多基本代谢过程中起着甲基供体的作用。产前暴露于七氟醚导致S-腺苷甲硫氨酸水平降低，说明七氟醚可能会导致后代异常甲基化［39］。

DNA 和氨基酸水平的异常甲基化与神经功能障碍有关。DNA 甲基化功能失调与神经炎症有关，并且其被认为是许多神经退行性疾病的关键调节因子，包括阿尔茨海默病和帕金森病［40］。新生大鼠反复接触七氟醚会导致DNA 甲基化和海马突触可塑性相关基因的下调，从而导致功能认知障碍，这些有害影响可以通过应用DNA 甲基转移酶抑制剂5-AZA 预处理来挽救［41］。在氨基酸甲基化方面，氨基酸的异常甲基化干扰了半胱氨酸/蛋氨酸的代谢。产前暴露于七氟醚会破坏半胱氨酸/蛋氨酸代谢［39］。LI 等［42］研究显示：S-腺苷蛋氨酸水平的降低使同型半胱氨酸水平升高，从而通过增加β-淀粉样蛋白和Tau 蛋白的水平来加速神经退行性疾病的神经病理学；另一方面，同型半胱氨酸的再甲基化受损阻止了同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，通常伴随着神经发育障碍［43］。

除异常甲基化外，七氟醚还影响精氨酸/脯氨酸代谢［39］。精氨酸代谢被证明与神经发育和神经疾病有关。在脯氨酸代谢中，脯氨酸对功能性Tau片段至关重要。

4 七氟醚诱导的发育期神经毒性的干预措施

4.1 药物性干预措施

4.1.1 白藜芦醇 白藜芦醇属于多酚类化合物，具有抗氧化、抗衰老、心血管保护以及预防癌症等功效。研究［44］表明：白黎芦醇可通过减少细胞凋亡和促进细胞增殖来减轻七氟醚诱导的离体神经细胞损伤，可能与下调β-淀粉样蛋白表达从而减轻神经毒性有关。

4.1.2 丁苯酞 丁苯酞是一种从芹菜籽中提取后经人工合成的消旋体，丁苯酞对七氟醚麻醉后神经细胞损伤有保护作用，其机制与抑制Bax 和Caspase-3 蛋白表达，促进Bcl-2 蛋白表 达有关［45］。

4.1.3 神经球蛋白（neuroglobin，Ngb）Ngb是一种新型的携氧球蛋白，与线粒体介导的细胞凋亡的抑制有关。研究［46］显示：Ngb 可以通过抑制细胞凋亡和增加神经元数量来减小七氟醚暴露引起的神经元损伤，可以改善七氟醚引起的长期学习和记忆障碍，Ngb 的保护作用可能与缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，Hif-1α）信号通路有关。

4.1.4 辛二酰苯胺异羟肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）SAHA 是一种HDAC抑制剂，可透过血脑屏障，增加组蛋白乙酰化并促进基因转录，从而通过抑制HDAC1、2、3、6 和8来恢复阿尔兹海默病模型中的记忆功能和神经退行性动物模型中病理表型的改善。研究［23］表明：母体暴露于七氟醚会损害子代大鼠的学习和记忆功能，上调HDAC2 的表达，并下调子代大鼠海马中p-CREB 和NR2B 蛋白的表达，HDAC2 抑制剂缓解了上述变化。

4.1.5 锂 锂是临床上治疗双相情感障碍最为有效的心境稳定剂之一，许多基础研究已经证明了其对一些神经疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的疗效。FANG 等［47］发现：母体多次七氟醚暴露会抑制胎鼠海马神经发生，并伴随配对盒基因6（paired box gene 6，Pax6）和Ccnd1 表达的降低，上述改变均可通过锂挽救，锂可能会减轻各种刺激引起的细胞周期动力学和神经发生的紊乱。

4.1.6 右美托咪定 作为辅助麻醉剂，右美托咪定在多种神经损伤疾病中具有保护作用。右美托咪定能改善大鼠海马CA1 区的异常形态，微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）和P62 蛋白表达水平升高从而抑制七氟醚诱导的自噬激活。同时，可明显抑制七氟醚麻醉诱导的线粒体动力相关蛋白1（dynamin-like protein 1，Drp1）相关的线粒体动力学异常，表现为Drp1 和Bax 的表达抑制以 及Bcl-2 的激活［48］。

4.1.7 塌陷反应调节蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP-2）CRMP-2 是CRMP家族中第一个在原代神经细胞中被发现的成员，是一种多功能衔接蛋白，可调节多种神经生理活动。CRMP-2 促进了七氟醚诱导的神经细胞的增殖并抑制了其凋亡，通过靶向PI3K/mTOR/S6K 通路改善七氟醚介导的神经细胞损伤。因此，CRMP-2 可能是七氟醚诱导的神经细胞损伤治疗的有效靶点［49］。

4.2 非药物性干预措施

4.2.1 环境丰富化 环境丰富化包括社会互动和新的刺激，可能导致各种神经可塑性变化。研究［20］显示：环境丰富化减轻了七氟醚麻醉诱导的IL-6 水平升高和突触标记物减少，挽救七氟醚麻醉引起的神经炎症和突触丧失，从而改善七氟醚麻醉引起的学习和记忆功能障碍。YU 等［50］研究还发现：妊娠晚期的大鼠暴露于2.5%七氟醚6 h 可降低后代的海马BDNF、乙酰化组蛋白H3 和乙酰化组蛋白H4 的表达，导致空间学习和记忆受损，这可以通过环境丰富化逆转。

4.2.2 母体运动 母体在怀孕期间的运动可能有利于胎儿大脑发育，并改善后代的认知能力。在动物实验中，妊娠中期孕鼠反复暴露于七氟醚会导致后代长期的学习和记忆功能障碍，而孕妇运动会触发组蛋白乙酰化并激活BDNF/TrkB/Akt 信号传导，对减轻七氟醚引起的树突棘形成和认知功能损害具有神经保护作用［21］。

5 总结与展望

胎儿大脑的快速发育可能使该群体最容易受到麻醉引起的神经毒性。母体暴露于七氟醚后可能产生神经毒性，导致胎儿神经发育受损及出生后神经认知功能的损害，对随后的学习记忆和行为性格等产生不利影响，其具体机制尚未明确，预防和治疗的方法也在不断研发。从目前的研究来看，动物实验研究占比较多，基础研究的理论成果尚不能直接应用于临床实践。还需要更多的临床和基础研究来客观评价七氟醚在发育过程中对中枢神经系统的影响，证实以上干预措施的安全性和有效性。