乳腺癌内分泌治疗相关症状及评估工具的研究进展

荆凤 邢唯杰

(复旦大学护理学院，上海 200032)

国际癌症研究协会(International agency for research on cancer)最新发布的全球癌症统计数据[1]显示，乳腺癌患者发病率和病死率均位列女性恶性肿瘤首位，且发病率逐年上升。中国乳腺癌发病率增长速度超过全球的两倍，城市地区尤其显著[2]。大约75%的已诊断乳腺肿瘤表达雌激素受体，被称为雌激素受体阳性乳腺癌[3]。根据2016年美国国家综合癌症网络(National comprehensive cancer network，NCCN)乳腺癌治疗指南[4]建议和中国乳腺癌内分泌治疗专家共识[5]，雌激素受体和/或孕激素受体表达阳性的乳腺癌患者需要接受至少5年的辅助内分泌药物治疗，能有效减少30%～45%乳腺癌的复发率和病死率。尽管内分泌治疗的显著效果被越来越多的研究所证实，但长期服药所引起的相关症状影响了治疗的依从性，降低了患者的生活质量[6]。另一方面，症状管理是癌症患者症状研究的热点。Matthews等[7]、Kim等[8]、Browall等[9]、李楠楠[10]及文翠菊等[11]国内外学者对乳腺癌化放疗相关症状进行了探索，揭示了管理治疗相关症状对乳腺癌患者预后和生活质量的影响。但目前国内外学者对内分泌治疗相关的症状关注较少，国内尚未见相关综述报道。因此，本文对乳腺癌内分泌治疗相关症状的发生现状和评估工具进行综述，以期为乳腺癌内分泌治疗相关症状的评估与管理提供参考。

1 乳腺癌内分泌治疗相关症状及发生现状

常用的内分泌治疗药物包括雌激素拮抗剂(SERMs)和芳香化酶抑制剂(AIs)。Zhu等[12]对乳腺癌内分泌治疗相关症状学研究的文献进行了详细的比较和分析，报告了15种最普遍的症状和16种最常被学者们研究的症状，其中潮热、疲乏、关节/肌肉疼痛、关节/肌肉僵硬和性欲低下这5种症状是乳腺癌内分泌治疗最常见和研究最多的症状。

1.1潮热 是指周期性的短暂潮红、出汗和发热的感觉，通常伴有心悸和焦虑，有时伴有寒颤[13]。尤其是夜间潮热，会导致机体代谢旺盛，大脑兴奋，减少深度睡眠的比例，并影响整体的生活质量[14]，是绝经后更年期过渡的重要困扰之一。内分泌治疗药物主要作用机制是抑制雌激素受体和降低雌激素水平。因此，进行内分泌治疗的乳腺癌患者，由于血管舒缩症状更严重，潮热是常见的问题。有研究[15]表明，他莫昔芬(SERMs)辅助治疗的绝经前乳腺癌患者潮热的5年累积发生率为77.6%。过早的体验潮热等类更年期症状，给年轻乳腺癌患者的身心带来巨大的伤害，并且存在着较高的治疗不依从性[16]。绝经期妇女乳腺癌内分泌治疗潮热的发生率为60%～65%[17]；当潮热症状较轻，尚没有严重影响到她们的睡眠和日常生活时，她们可能会忽视药物的不良反应，认为是正常的更年期过渡[18]。目前，尚未检索到内分泌治疗所致潮热的有效管理策略。建议未来研究可关注更年期潮热症状管理的方案能否改善内分泌治疗相关的潮热症状。

1.2关节/肌肉疼痛、僵硬 关节痛是AIs最常见的不良反应[19]，肌肉骨骼症状是AIs停药的主要原因[20]。Beckwee等[21]针对芳香化酶抑制剂相关关节痛(Aromatase inhibitor-induced arthralgia，AIA)发生率开展了一项系统评价和Meta分析，结果显示AIA的合并发生率为45.9%。Lintermans等[22]发现了一组与AIs相关的关节炎、关节痛、肌肉骨骼疼痛、腕管综合症、关节僵硬或感觉异常的综合征，后被称为芳香化酶抑制剂肌肉骨骼综合征(Aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome，AIMSS)。Din等[23]和Crew等[24]研究表明，AIMSS的发生率为9.9%～47%，症状出现的高峰时间是服用AIs后的6个月左右，AIs治疗期间持续且不能缓解，停止服用AIs后约2周内症状有所缓解或消失，严重者会因此而终止AIs治疗[25]。此外，经历关节痛的女性常报告衰老的体验，且衰老感会随着关节疼痛强度的增加而增强，导致AIs治疗不依从的风险提高了约70%[26]。内分泌治疗对肌肉和骨骼的影响是研究的热点和重点，以往发现了运动锻炼[27]、针灸[28]和按摩[29]等措施的积极作用，但仍缺乏本土研究证据。建议我国护理实践进一步验证这些干预措施的效果和患者参与意愿。

1.3疲乏 是癌症患者最常见和令人痛苦的症状之一。在患者报告的AIs停药原因中，疲乏和失眠症状仅次于肌肉骨骼症状[20]。Bower等[30]对早期乳腺癌女性治疗以后进行了长达6年的随访，其中70%的乳腺癌患者接受了内分泌治疗，结果显示40%的患者处于高疲乏和恢复期疲乏状态，而内分泌治疗是导致患者处于高疲乏状态的可能原因。Bhave等[31]研究发现，疲乏与日间功能的变化呈负相关，与总睡眠时间的变化呈正相关。而在开始AIs治疗3个月内，疲乏妇女的白天活动量和白天平均活动量均下降较大，并且总睡眠时间延长。Huang等[32]对内分泌治疗所致疲乏的相关因素进行了回归分析和趋势检验，发现BMI、临床分期、绝经状态、内分泌治疗的持续时间、体育锻炼和饮食与疲乏相关，趋势检验揭示了体育锻炼、饮食与疲乏强度具有较强的关联。已有研究[33]证实了运动锻炼对于改善乳腺癌患者疲乏的效果，但何种运动措施能够同时改善内分泌治疗相关的关节肌肉症状及疲乏尚需探索。Conejo等[34]研究显示，肌肉贴布能同时改善乳腺癌内分泌治疗患者的疼痛和疲乏，是我国护理实践中值得证实的运动方式。

1.4性欲低下或性功能障碍 性功能障碍是指性欲紊乱以及性反应的生理和心理变化，是评价癌症幸存者生活质量的重要指标[35]。有研究[36]表明，50%～70%的乳腺癌妇女经历过性功能的变化，并且在诊断后仍持续很长时间。Gandhi等[37]研究发现，AIs治疗的乳腺癌患者性功能障碍的发生率最高，并且与手术方式、化学疗法及放疗均无关。Sousa等[38]研究显示，在早期乳腺癌内分泌治疗中，生殖系统症状很常见，但是许多妇女不愿提及这些症状或寻求帮助。Sadovsky等[39]研究发现，AIs治疗可能会导致阴道干燥、性交困难和性欲减退等症状。阴道是人体内对雌激素最敏感的部位之一，而AIs治疗降低了体内的雌激素水平，导致阴道发生萎缩、皱褶丧失、阴道上皮变薄和干燥，从而引起性交疼痛、外阴“灼痛”感和尿路反复感染，并最终导致性欲低下；缓解阴道干燥的方法有无皂洗涤、保湿霜、润滑剂、盆底肌锻炼和CO2激光等[18]。建议医护人员在随访过程中应将生殖系统症状及体征作为常规评估内容，并主动向患者提供有关治疗、护理的信息和建议。

2 乳腺癌内分泌治疗相关症状的评估工具

自我报告的症状问卷或量表是目前评估乳腺癌内分泌治疗相关症状的主要工具，其中M.D.Anderson症状评估量表(M.D.Anderson symptom inventory，MDASI)、癌症患者生命质量测定量表内分泌分量表(Functional assessment of cancer therapy-endocrine subscale，FACT-ES)、乳腺癌预防试验症状评估量表(BCPT eight symptom scale，BESS)是最常用的工具。

2.1M.D.Anderson 症状评估量表(MDASI) MDASI是由美国学者Cleeland等[40]于2000年开发的评估症状困扰程度的自评工具，适用于所有癌症患者。MDASI的原始版本由19个条目组成，包括症状分量表和困扰分量表。其中，症状分量表有13个条目，主要评估过去24 h内的一般症状和胃肠道症状的严重程度。困扰分量表有6个条目，主要评估症状对一般活动、心情、工作、与其他人的关系、走路和日常生活等的干扰程度。每个条目都采用11点评分制，从0分(一点也没有)到10分(能够想象的最严重程度)，总分越高表示患者症状越严重或者症状对日常生活的干扰程度越大。Wang等[41]对MDASI进行了汉化显示其在癌症群体中具有良好的内部一致性和结构效度。Tito等[42]验证了MDASI在乳腺癌患者中的信效度，其中症状子量表的Cronbach′s α为0.91，困扰子量表的Cronbach′s α为0.85，相隔约30 d的各项目的重测信度>0.76。但MDASI应用于乳腺癌内分泌治疗患者症状评估时缺乏特异性。Zhu等[12]的研究表明，在15种乳腺癌内分泌治疗最常见的症状中，MDASI仅包含了疲劳和麻木/刺痛2种常见症状。对于乳腺癌内分泌治疗最常见的类更年期症状和肌肉骨骼症状，MDASI并不能测量出来。

2.2癌症患者生命质量测定量表内分泌分量表(FACT-ES) FACT是由美国学者 Cella 等[43]于1993年研制出的癌症治疗功能评价系统；FACT-B(V4.0)是由 FACT-G 和乳腺癌特异模块构成的测定乳腺癌患者特异性症状的量表；FACT-B(V4.0)共包含36个条目，每个条目采用0～4等级评分。Stefano等[44]使用患者报告结果评估方法比较了5个乳腺癌患者健康相关生活质量的测量工具，结果显示FACT-B是全球性能最好的工具。但是，Fallowfield等[45]发现FACT-B不足以评估乳腺癌内分泌治疗期间患者的症状困扰以及对生活质量的影响，于是开发并验证了含有18个条目的内分泌亚量表(ES)。该量表与FACT-B一起使用，共同评估乳腺癌内分泌治疗期间的症状和生活质量。其中内分泌亚量表的Cronbach′s α为0.79，重测信度r=0.93，FACT-B+ES的Cronbach′s α为0.92，结果显示出良好的内部一致性和稳定性。FACT-ES是专门为乳腺癌内分泌治疗相关症状设计的评估工具，但随着乳腺癌内分泌治疗人群扩大、内分泌药物种类增多、内分泌治疗时间的延长以及对药物不良反应的深入研究增加，越来越多的内分泌治疗相关症状被报告出来。对比Zhu等[12]报告的15种内分泌治疗最常见的症状，FACT-EB只能评估其中的6种常见症状，包括潮热、疲乏、关节/肌肉疼痛、盗汗、焦虑和性欲下降。虽然在FACIT官方网站上已有FACT-ES的中文版本，但尚未找到中文版本的量表性能数据。

2.3乳腺癌预防试验症状评估量表(BESS) 1992年，美国乳腺和肠道外科辅助治疗计划(The national surgical adjuvant breast and bowel project，NSABP)进行了一项大型、多中心乳腺癌预防试验(Breast cancer prevention trial，BCPT)[46]，测试并证实了他莫西芬在预防全身性乳腺癌复发和减少对侧乳腺癌方面的疗效。同时，该研究的生活质量委员会开发了一个42项条目的症状清单，用于评估正在进行临床试验和健康绝经后妇女相关症状。Cella等[47]对BCPT症状清单进行了探索性和验证性因子分析，发现并验证了8类临床上可解释的症状群集，分别为认知症状、肌肉骨骼疼痛、血管舒缩症状、胃肠道症状、性问题、膀胱问题、身体形象和阴道症状等共计21个症状，并通过开放性问题补充了头痛、眩晕等9个症状，形成了包含30个条目的BESS症状量表。Terhorst等[48]在绝经后的乳腺癌妇女阿那曲唑辅助治疗人群中，通过探索性和验证性因子分析验证了BESS的8类别症状模型，并通过BESS量表与健康调查简表(MOS SF-36)的相关分析证实了其良好的判别效度。蔡庆芬等[49]翻译并检验了BESS症状量表(C-BCPT)在中国乳腺癌人群中的信效度，Cronbach′s α为0.72～0.88，重测信度为0.77～0.94。对比Zhu等[12]报告的15种内分泌治疗最常见的症状，BESS也只能评估其中的6种，分别是抽筋、潮热、关节/肌肉疼痛、盗汗、关节/肌肉僵硬、麻木或刺痛。目前，尚没有学者翻译并检验BESS在中国大陆的乳腺癌内分泌治疗患者中的信效度。

3 小结

内分泌治疗是乳腺癌治疗中不可或缺的重要手段，国内研究多集中在乳腺癌内分泌治疗的依从性，很少有研究聚焦内分泌治疗相关的症状评估及管理。充分了解相关症状的特征、发生情况和发展轨迹，才能有针对性的制定症状干预措施。本文详细描述了5种乳腺癌内分泌治疗最常见和研究最多的症状，并对3种常用评估工具进行了对比分析。虽然FACT-ES和BESS量表能够测量较多的内分泌治疗相关特异性症状，但都无法覆盖所有的内分泌治疗常见症状。今后研究可在这两种评估工具的基础上进行结合或补充，发展一个更为全面的乳腺癌内分泌治疗相关症状的评估工具。