口服西罗莫司治疗小儿脉管异常类疾病的效果观察

树 叶 谈 鑫 刘向宇 罗勇奇 李珂瑶 蒋艳玲 韦 祝 周 斌

西罗莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是新型的 mTOR受体抑制剂，mTOR信号通路主要调控蛋白质合成、细胞增殖和血管生成。西罗莫司常规应用于器官移植术后抗移植排斥反应，可抑制异常增生的血管，近年来其用于治疗复杂脉管异常类疾病，取得了良好临床效果。国内外均有研究报道口服西罗莫司可有效治疗卡波西血管内皮瘤、蓝色橡皮疱样痣综合征等特殊类型血管瘤、血管畸形及淋巴管畸形，但具体剂量、疗程、安全性评估仍较欠缺，作用机制尚不清楚[1-3]。本研究回顾性分析采用口服西罗莫司治疗的脉管异常类疾病患者临床资料，就临床疗效和不良反应等情况报道如下。

材料与方法

一、临床资料

以2019年12月至2020年12月湖南省儿童医院皮肤科收治的14例脉管异常类疾病患者为研究对象，其中男性11例，女性3例。就诊时年龄6个月至 10岁，病程6个月至10年。所有患者依据典型临床表现、专科检查、影像学检查以及病理检查明确诊断。

4例经病理和免疫组化检查诊断为卡波西血管内皮瘤，3例位于胸壁，1例位于右侧耳后；其中1例卡波西血管内皮瘤患者出现血小板减少及凝血功能障碍。2例为Sturge-Weber综合征，面部有葡萄酒色斑，颌面部核磁共振提示血管畸形累及脑膜，诊断成立；1例位于左侧头面部及上肢，合并癫痫病史；1例位于左侧面部。3例诊断静脉畸形，2例位于面部，1例位于肛周。3例经临床症状和核磁共振检查，诊断为混合型脉管畸形，2例位于右下肢，1例位于左侧腰臀、下肢及足部。1例为CLOVES综合征，胸腹壁多处血管畸形，面部、臀部、睾丸、足部等处先天性脂肪瘤过度生长；既往腹腔内肿块，手术后诊断淋巴管畸形；既往曾有脊髓发育异常，已行手术；皮肤病变组织基因检测发现PIK3CA基因变异。1例有面部血管纤维瘤，下肢叶状色素减退斑，背部鲨鱼皮斑，头部MRI提示结节性硬化并局灶性皮质发育不良，临床诊断为结节性硬化症。

14例患者中，有8例在口服西罗莫司治疗前曾行其他治疗，包括口服普萘洛尔、口服激素、手术等，未得到明显改善(表1)。治疗前均将口服西罗莫司的有效作用、可能出现的不良反应及风险告知患者家长，所有患者家长同意并签字。 本研究经湖南省儿童医院伦理委员会批准，伦理批号(HCHLL-2020-60)。

表1 14例脉管异常类疾病患者的临床资料Table 1 Clinnical data of 14 infants and children with vascular anomalies病例性别年龄部位瘤体大小影像学结果诊断既往治疗史西罗莫司疗效不良反应1男1岁2个月前胸壁7 cm×3 cm×1 cm皮层及皮下脂肪层内片状不规则异常信号影,呈明显强化:血管瘤?小汗腺血管瘤样错构瘤?卡波西血管内皮瘤 无有效无2男8个月胸部 5 cm×4 cm×1 cm 右侧胸壁软组织内异常信号影,并胸骨骨质破坏,考虑软组织恶性肿瘤可能 卡波西血管内皮瘤并卡梅综合征激素和长春新碱有效 腹泻3男9个月胸壁 5 cm×5 cm×1 cm前上胸壁软组织内团片状稍长T1稍长T2信号影,血管瘤? 卡波西血管内皮瘤 普萘洛尔8个月有效无4男9个月左耳后 4 cm×3 cm×0.5 cm 右侧耳后软组织内异常信号灶,呈明显不均匀强化,考虑血管瘤可能性大。 卡波西血管内皮瘤 普萘洛尔2个月 有效肝转氨酶升高5男8个月左面部 5 cm×6 cm×0.5 cm左面部异常强化灶,双侧颞部脑膜增厚且明显强化,性质待定,考虑血管畸形并感染可能性大 Sturge-We-ber综合征 无无效无

接上表

二、 研究方法

完善相关检查后给予西罗莫司(中美华东制药有限公司，国药证字号H20050723)每日1～1.5 mg/m2，分两次口服，间隔12 h。定期检测血、尿常规，肝肾功能，血脂全套，凝血功能，血药浓度，监控不良反应，观察7～15 d后出院。出院后继续口服药物，定期门诊复查。

三、疗效评价

疗程结束后评估疗效。治疗有效为瘤体体积缩小和(或)颜色消退超过50%；部分有效为瘤体体积缩小和(或)颜色消退25%～50%；无效为瘤体体积缩小和(或)颜色消退不足25%或无明显变化。

结 果

14例患者口服西罗莫司治疗3～7个月，疗程结束后随访1～3个月。随访期间患者各项检查结果正常。西罗莫司血药浓度为3.76～17.89 ng/mL，均在正常范围内。

卡波西血管内皮瘤患者中，病例1、病例3(图1)和病例4入院时均无血小板和凝血指标异常。病例3和病例4曾口服普萘洛尔治疗，疗效不佳。病例4曾有肝转氨酶升高，给予护肝治疗后恢复正常。以上患者疗效评价为有效。病例2出现血小板减少和凝血功能异常的卡梅综合征，糖皮质激素和长春新碱治疗不能控制病情。入院时血小板为63×109/L，纤维蛋白原109 mg/dL，凝血酶原时间14.4 s，凝血酶时间20.4 s。给予西罗莫司联合使用糖皮质激素10 mg/d治疗后，前胸壁瘤体明显变软缩小。治疗5 d后复查血小板和凝血酶原时间恢复正常，纤维蛋白原100 mg/dL。后多次复查血小板和凝血功能均正常。曾出现腹泻，给予蒙脱石散和益生菌对症治疗后痊愈。口服激素10 mg/d一个月后减量至5 mg/d，继续口服一个月后停用。

图1 卡波西血管内皮瘤患者相关图片 A：治疗前照片; B：治疗后照片; C和D:组织病理学特征符合卡波西血管内皮瘤(HE染色，×100，×400)

2例Sturge-Weber综合征患者中病例6疗效评价为部分有效(图2)，该患者曾出现口腔溃疡，外用重组人表皮生长因子和康复新液对症处理后愈合，后又出现上呼吸道感染，给予抗感染等治疗后痊愈。病例5的疗效评价为无效。

图2 Sturge-Weber综合征患者相关图片 A：治疗前照片； B：治疗后照片; C:左侧大脑半球体积稍缩小，脑沟裂增宽、加深,脑沟裂沿脑表面可见广泛条片状强化，以枕顶叶明显

3例静脉畸形患者中，病例7疗效评价为部分有效，另外2例疗效评价为无效。治疗期间2例出现腹泻，对症治疗后痊愈；1例出现口腔溃疡，对症治疗后愈合；1例出现间质性肺炎，抗感染治疗后痊愈。

3例混合性脉管畸形患者中，病例10疗效评价为部分有效，病例11和病例12疗效评价为无效。1例CLOVES综合征患者胸腹壁红斑的颜色变淡，足部肥厚肿胀减轻，疗效评价为部分有效。1例结节性硬化患者疗效评价为无效。

讨 论

脉管异常类疾病(vascular anomalies)是儿童常见血管淋巴管病变的统称，根据有无血管内皮细胞异常增殖，分为血管瘤和脉管畸形。血管瘤具有血管内皮细胞异常增殖的病理特征，包括婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、簇(丛)状血管瘤、卡波西血管内皮瘤等。脉管畸形包括毛细血管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、淋巴管畸形以及混合型脉管畸形等，没有血管内皮细胞的异常增殖。同一病灶内含有两种及两种以上的动脉、静脉、毛细血管和(或)淋巴管畸形，诊断为混合型脉管畸形[4]。2018年国际脉管异常疾病研究协会对血管瘤和脉管畸形的分类系统进行了最新修订，增加了一些少见的特殊类型血管瘤及动静脉畸形，如CLOVES综合征和Parks Weber综合征等[5]。

西罗莫司是mTOR受体抑制剂，下调血管内皮生长因子的表达，抑制淋巴上皮细胞和血管内皮细胞的增殖。器官移植术后抗排斥反应的患者西罗莫司的血药浓度通常维持在15～20 ng/mL,对于血管性疾病，推荐浓度是10～15 ng/mL[6]。而对于蓝色橡皮疱样痣综合征患者，西罗莫司的血药浓度维持在2～3 ng/mL也有治疗效果[7]。本研究中患者血药浓度为3.76～14.89 ng/mL，低于免疫抑制的标准剂量，因此未发生严重不良反应。治疗期间，仅部分患者出现了轻微不良反应，包括口腔溃疡、腹泻、一过性肝酶升高、上呼吸道感染和间质性肺炎，在给予对症处理后恢复正常，这和文献报道该药物不良反应轻微、耐受性良好一致[8]。有报道血管畸形患者接受西罗莫司治疗6个月，治疗前后白细胞、淋巴细胞、各项免疫球蛋白水平均无明显差异[9]。但是有文献报道，采用西罗莫司联合强的松治疗的患者会出现卡氏肺囊虫肺炎，卡波西血管内皮瘤合并卡梅现象的婴幼儿使用西罗莫司会出现咳嗽并感染而致死[10,11]。孔亮亮等[1]报道2例1月龄卡波西血管内皮瘤合并卡梅现象的患者，使用西罗莫司后出现了重症肺炎。本组患者基础病情不严重，一般情况良好，最小年龄6个月，均未提前使用抗生素或抗真菌药物，显示了西罗莫司良好的耐受性。但是对于3个月以下基础病情重的小婴儿，使用西罗莫司可进一步降低患者免疫力，应做好预防重症肺炎的准备。

本文有2例卡波西血管内皮瘤患者曾使用普萘洛尔，病情不能控制。1例合并卡梅现象的卡波西血管内皮瘤患者曾使用糖皮质激素联合长春新碱治疗，病情不能控制。本研究的卡波西血管内皮瘤患者使用西罗莫司后，瘤体均有明显缩小，临床症状改善。其中一例合并卡梅现象的患者，使用西罗莫司5 d后血小板数目和凝血酶原时间恢复正常，1周后复查凝血功能恢复正常，这和文献报道的西罗莫司的起效时间是相符的[2]。有研究比较了糖皮质激素、西罗莫司、长春新碱以及普萘洛尔对卡波西血管内皮瘤患者的治疗效果，发现西罗莫司的疗效最好[12，13]。Schmid等[14]回顾1993—2017年间的文献得出结论，如果不能手术治疗，西罗莫司应作为治疗卡梅现象和缩小肿瘤的首选药物。

Sturge-Weber综合征的特征是面部葡萄酒色斑和软脑膜血管瘤病，脉冲染料激光是葡萄酒色斑的标准治疗方法。Greveling等[15]局部应用0.1%的西罗莫司溶液作为脉冲激光治疗的辅助方案，发现其不会改善面部葡萄酒色斑的疗效。Marqués等[16]发现西罗莫司联合脉冲激光治疗 Sturge-Weber综合征患者的面部葡萄酒色斑，较单用脉冲激光效果更好。我们的治疗结果显示2例Sturge-Weber综合征中，1例无效，1例部分有效，结合文献结果分析，西罗莫司可能抑制毛细血管再生，疗效并不确定。

3例静脉畸形患者经治疗后，2例无效，1例红斑颜色变淡。3例混合型脉管畸形患者经治疗后，仅1例出现瘤体缩小变软，红斑部分消退。CLOVES综合征患者经治疗后，胸腹壁红斑的颜色变淡，足部肥厚肿胀减轻。结节性硬化患者经治疗后，面部血管纤维瘤无变化。孔亮亮等[1]发现西罗莫司治疗淋巴管畸形疗效较好，静脉畸形疗效不佳但局部疼痛症状减轻。Hammer等[8]对19例患者研究发现，西罗莫司对常规治疗无效的淋巴管畸形、静脉畸形或复杂脉管畸形有效。Freixo等[17]使用PubMed数据库对已发表的文献进行系统分析，得出西罗莫司在治疗脉管畸形的疗效需要进一步研究的结论。我们发现，西罗莫司仅对部分脉管畸形的患者有效。对于复杂大面积的脉管畸形和综合征的患者，在不能采用激光、手术、经皮硬化剂注射和经皮导管内动脉栓塞治疗的情况下，可使用目前未观察到有明显不良反应的西罗莫司治疗。