消融技术在结直肠癌肝转移中的应用*

江 蜜， 熊 俊， 张树华

华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科，武汉 430022

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是世界第3常见的癌症，50%左右的CRC患者在其一生中会发生结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CRLM)，是导致患者死亡的主要原因。更不幸的是，只有不到25%的CRLM患者可行手术切除[1-3]。未经任何治疗的CRLM患者的中位生存时间为8～10个月，5年总生存率(overall survival，OS)低于5%[4]。由于肝切除术与患者的生存率提高有关，所以在无肝外转移的CRC患者中，肝切除仍然是“金标准”，术后5年OS为31%～58%[1-5]。尽管近年来有新的手术方法的引入，但仍有很高比例(大约70%～90%)的CRLM患者由于肿瘤负担过重、肿瘤解剖位置不佳、靠近重要的血管或胆道结构、肝外疾病或其他合并症而不能切除[2，4-5]。此时，消融技术以其在保留肝实质、可重复干预、住院时间明显缩短、并发症发生率降低等诸多方面的优势，逐渐在治疗CRLM患者中普及。目前的消融方法有：射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、无水乙醇注射治疗(percutaneous ethanol injection，PEI)、冷冻消融(cryoablation，CA)、高强度超声聚焦消融(high intensity focused ultrasound ablation，HIFU)、激光消融(laser-induced thermotherapy，LITT)、不可逆电穿孔(irreversible electroporation，IRE)等。其中，RFA和MWA是目前常用的热消融技术[1-2，4]。本文主要对RFA和MWA的技术原理、疗效、远期生存等进行综述。

1 手术适应证与禁忌证

根据2013年介入肿瘤无国界医师会议消融专家国际小组的共识[3]，目前热消融的临床适应证有：①由于转移灶的数量和位置而不能切除的肿瘤；②由于先前接受过肝切除或肿瘤分布广泛会导致切除术后肝储备不足；③对于可切除的肿瘤，但患者合并肝外疾病(如合并心脏、肾脏或呼吸系统疾病)导致无法行切除术；④对于可切除的肿瘤，特别是直径<3 cm的单发小肿瘤，可能是潜在的临床指征。该共识推荐对转移瘤直径<3 cm，数量≤5个的患者应常规考虑进行消融治疗，而直径<5 cm或数量≤9个的特定的病例也可考虑。《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)》(以下简称“2018中国指南”)指出，对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部治疗以加强对局部病灶的控制，并建议应用射频消融时选择肝转移灶最大直径<3 cm且一次最多消融5枚[6]。

消融治疗的禁忌证主要包括：①肿瘤位置较差，消融针不能安全进入肿瘤；②肿瘤位于重要结构附近，无法通过额外的操作来保护；③无法纠正的凝血功能障碍；④弥漫性肝转移；⑤患者合并无法治愈的严重的肝外疾病；⑥患者不能承受全身麻醉为相对禁忌证[7]。

2 手术定位

局部消融治疗需借助医学影像技术的引导对肿瘤进行靶向定位。常用的引导技术有：超声(ultrasound，US)、X线计算机断层成像(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

超声引导是最常用的技术，其放置针位所需的时间和成功率与CT引导没有差异，具有方便、实时、高效的特点。虚拟超声或超声融合成像(US fusion imaging，UFI)技术能提高消融成功率，使更多的患者能够接受超声引导下的局部消融治疗[8]。CT、MRI及多模态图像融合系统可用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。与现有的成像方式相比，MR还能提供MR测温、无电离辐射和更好的软组织成像质量等一些理论上的优势，使得MR引导的RFA术后一次成功率显著高于CT引导的RFA[8]。

3 手术路径

目前消融手术入路主要有：经皮、腹腔镜和开放式3种，其他手术途径也偶有报道。各种入路都有其利弊，其中经皮和腹腔镜是临床最常选择的入路[9]。

3.1 经皮入路

经皮消融无需全身麻醉，是经济且微创的局部治疗方法。van Amerongen等[10]提出，由于经皮消融的住院时间较短，有理由将这种治疗方法优先于开放式或腹腔镜治疗方法。与开腹消融相比，经皮消融的死亡率和并发症发生率更低；对于可以通过腹腔镜或经皮治疗的肿瘤，应当选择经皮治疗，以将住院费用、并发症发生率和死亡率降至最低[3，11-13]。

若肿瘤位于肝包膜下，特别是突出肝包膜外、经皮穿刺消融风险较大、影像学引导困难、或经皮消融高危部位(贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等)的肿瘤且无法采用人工胸水或腹水等热隔离保护措施，可考虑经腹腔镜消融和开腹消融的方法[14]。

3.2 腹腔镜入路

腹腔镜消融技术需要高水平的专业知识和先进的技术，且需要全身麻醉。腹腔镜超声具有较高的分辨率，可使针位更加精准；可经腹腔镜进行术中超声和腹腔检查，以确认有无肝外或腹腔转移、肝内肿瘤定位和进行肿瘤分期；还具有通过气腹本身或其他不同的装置使相邻器官和结构与肝脏表面分离，以预防相邻器官和结构的热损伤的治疗意义，气腹反过来会减少组织灌注，减少对“热沉效应”的敏感度，导致更大的消融区域，降低局部治疗失败率[8]。

这种技术与开放消融相比也可以降低并发症发生率、费用和住院时间，因其同时具有经皮和开腹消融的优点，所以腹腔镜入路成为消融手术的标准入路[3，11，13，15]。

3.3 开放式入路

开腹消融是消融术中最具侵袭性的手术，也需在全麻下进行。开放性手术后，腹腔极易发生粘连，使后续无论是多期手术还是复发再次手术都较困难，所以少见以消融为目的的开腹手术[8]。通常是在行剖腹肝切除手术时才进行术中开放式消融术[15]。

经皮、腹腔镜或开腹RFA在5年OS和5年无病生存率(disease-free survival，DFS)方面的差异没有统计学意义[10]。

3.4 其他

在手辅助肝脏手术(hand-assisted liver surgery，HALS)中使用的手辅助腹腔镜RFA也是一种有效的技术，手辅助腹腔镜超声引导方法同时具有腹腔镜和开放式手术方法的优点，可作为开放式手术的有价值的替代方法[16]。

在极少数情况下，对于某些特定的患者来说，经胸腔入路处理位于肝膈顶部或涉及肝-肝交界处的病灶可能是一个有价值的选择[17]。经胸消融与开腹消融手术相比，理论上的优势包括发生腹水和腹腔内器官附带损伤的风险更低，而局部肿瘤控制据报道优于经皮手术，但目前没有科学证据支持这些假设[8]。

4 手术技术

4.1 射频消融(RFA)

RFA是局部消融治疗最常用的方式，具有有效性高、住院时间短和并发症发生率相对较低等优点，对于部分不可切除的CRLM患者，通过RFA治疗可使肿瘤从肝脏完全清除[5]。RFA针头常在超声引导下放置于肿瘤内，然后引入电磁波(375～500 kHz)，使局部温度超过60℃，导致肿瘤细胞坏死[8，18]。根据病变的大小，可使用不同类型或数量的针头[19]。应注意避免肝外热损伤和针道转移。

RFA是经皮消融术的主要手段，当转移灶小(直径<3 cm)、远离门静脉和大血管且在影像学引导下完全可见时，约有90%的局部控制率[18，20]。虽然RFA是不可切除的CRLM患者的重要局部治疗方法，但却有高达20%～40%的局部治疗失败率，且易受到“热沉效应”的影响，这都限制了RFA的临床应用和发展[15]。

4.2 微波消融(MWA)

MWA也是常用的热消融方法，MWA由于消融时间较短、组织加热更均匀、组织温度更高、烧蚀区更大、“热沉效应”的敏感性较低以及通过接地垫避免皮肤灼伤，而比RFA具有理论上的优势[4，6，15，21-22]。

微波消融系统(915～2450 MHz)包括一台输出功率为1～100 W的微波发生器、一根柔性同轴电缆和一个冷却轴天线。微波在肿瘤组织中的扩散比正常组织好，微波搅动水分子并产生摩擦热，可使局部温度快速达到160～180℃，周围有冷盐水通过蠕动泵循环，持续冷却轴天线，每个天线通过调节冷盐水流量使温度保持在40℃以下，让周围组织在消融期间保持组织特性恒定[4，8，22]。对于MWA，发生器可编程以实现任何预测消融尺寸(最多5 cm)，从而增加程序的精度和可变性。消融边缘覆盖病变和周围肝实质至少5 mm，这对局部肿瘤的控制至关重要，并在手术结束时消融针道，以防止出血和肿瘤播散[4，20，22]。

微波球型消融(microwave thermosphere ablation，MTA)是新一代的消融技术，已有报道证实了该技术对恶性肝肿瘤的有效性和安全性，利用这种新的MTA技术可以建立可预测和可重复的球形消融区，这个特性克服了以前微波系统的局限性[15，22]。

4.3 其他消融方式

PEI[23]是一种将无水乙醇注射入肝肿瘤的技术，这会直接导致肿瘤细胞脱水、变性和坏死，同时伴有小血管血栓形成，导致肿瘤缺血和破坏。PEI是一种不常见的可选治疗方法，使用的适应证也很有限。

冷冻疗法[24]是一种利用液氮或氩气冷冻来选择性破坏组织的手术，在快速冷冻过程中形成的冰晶会杀死肿瘤细胞。它是治疗CRLM最早的消融方式之一。然而，目前尚不清楚这种治疗是否能延长患者的生命或提高其生活质量[24]，因此在大多数医疗中心已被热消融所取代。

HIFU[25]是通过高强度的超声波聚焦在病灶上，在靶病变处诱导高达60～100℃的高温，使肿瘤细胞发生凝固性坏死。HIFU的能量传输具有无创性，治疗无需穿透肝脏，因此可以显著降低与电极(RFA、MWA)或冷冻探针(CA)相关的风险，HIFU治疗的严重并发症较少，对病变部位靠近主胆管、主要血管、心脏、胆囊和膈肌的患者表现出良好的适用性。所以对于其他局部消融治疗有禁忌的患者，应考虑HIFU。

激光已成功地用于肿瘤切除，LITT[19]是指吸收光子转化为热能，通过石英光纤维的点源产生球形或椭圆形烧蚀区。在局部麻醉下就可以耐受整个LITT治疗。LITT最初的治疗目的是姑息性的，其良好的生存率与肝转移瘤的手术切除相当，同时也显示出较低的并发症发病率和死亡率。但对于5个以上病灶、最大直径大于5 cm的病灶或肝外转移灶，LITT是不可行的。

IRE[26]是基于在肿瘤周围插入的电极之间脉冲施加电场(1000～1500 V/cm)。通过电脉冲改变现有的跨膜电位，导致“纳米孔”的产生和细胞膜的破坏。在足够的振幅和脉冲持续时间下，细胞膜发生永久性的变化，细胞因失去胞内平衡而死亡。它有烧蚀血管和重要结构附近病变的潜在可能，但有关其使用方面的数据非常缺乏。

5 手术结局

5.1 影响消融疗效的因素

影响消融成功的因素主要是靶肿瘤的大小、数量和位置。直径>3 cm的肿瘤RFA治疗后局部复发(local recurrence，LR)的风险较高[3，10]，复发肿瘤可根据具体情况再次消融。已经证明，在复发情况下再次消融是有益的，不会损害长期结果[12]。若肿瘤位置毗邻重要胆管、血管或器官，则需慎重考虑，对于直径≥3 mm的血管附近的转移瘤，由于受“热沉效应”的影响，约23%的消融治疗是不完全的[18]。而不完全消融会加速肿瘤进展(local tumor progression，LTP)，导致CRLM患者的生存率降低[27]。本中心近年来，对于靠近血管的肿瘤消融，采取在腹腔镜下阻断第一肝门的方式来减少热沉效应，后续结果待报道。在评估任何特定患者的消融适宜性时，应同时考虑这3个因素。此外，还需考虑消融边界、肿瘤范围的精确定义、术者经验、是否全身麻醉，是否采用2周内的术前影像学评估、是否使用增强CT、MRI或超声监测消融结果等因素[3]。

5.2 手术并发症

消融治疗的并发症发生率比切除术更低，约为4%～9.6%[3，11，13，28-31]，消融治疗相对常见的并发症是术后出血和感染，各占约1%。感染性并发症(如伤口感染、肝脓肿或败血症)可能与同期行结直肠原发病灶切除手术、既往胆肠吻合手术史相关[13]。心肺并发症(如心肌梗死、肺炎、胸腔积液或气胸)与高龄相关[13]。肝肾功能不全、血栓栓塞(如肺栓塞或深静脉血栓形成)或其他(如周围脏器机械性损伤、创面烧伤等)并发症均少见。有研究指出，开放RFA患者比经皮或腹腔镜RFA患者更容易出现消融的早期并发症[32]。

文献报道消融术后患者死亡率约为0%～1.1%[3，11，13，28]，与出院后穿刺引起的出血相关。其他死亡原因有各种原因所致的急性心肌梗死、肝内或肝外疾病进展、原发灶手术相关感染和肺栓塞等，均与消融本身没有直接关联。

5.3 肿瘤控制

通过腹腔镜或开腹手术的RFA相比经皮RFA能更好地控制局部肿瘤[32]。据报道，RFA后LTP率在6%～51%，MWA与RFA术后LTP率无显著差异[20，33]。与手术切除相比，相对较高的LTP率是消融的主要弱点，限制了消融成为主要的治疗方式[4，33]。

尽管能量传递的方式和应用技术不断进步，但局部复发仍然是热消融的主要缺点之一。肿瘤类型、大小和消融边缘被认为是局部复发的主要独立预测因素[15]。开放消融后的LR率在6%～60%，经皮消融后的LR率在10%～52%[3]。Hammill等[34]报道了直径<3 cm肿瘤的LR率为3%，直径3～5 cm肿瘤的LR率为4%，直径>5 cm肿瘤的LR率在27%～45%。所有研究都报告较小肿瘤的LR率相对较低。因此对于直径>5 cm的转移瘤，一般不推荐采用有治疗目的的热消融治疗[3，4，28，34]。与切除相比，RFA显示了更高的LR率，RFA治疗的病灶的LR率高达20%～40%，而MWA的LR率显著降低[35]。

5.4 远期生存

经皮、腹腔镜和开放性消融手术的5年平均OS分别为30%、28%和21%；肝切除和RFA术后5年OS分别为31%～58%、17%～51%；RFA和MWA术后的3年OS分别为37%～77%、43%～73%[3-4]。

当消融作为一线疗法应用于可切除型的CRLM患者时，特别是对肿瘤直径<3 cm的病例，其远期生存与手术切除相当，且并发症显著减少[1，3，12]。但消融常用于不可切除的CRLM患者，这类患者通常年龄更大，并发疾病更多，此时患者的远期生存低于切除组[11，32]。MWA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异[14]。有研究表明，MTA与RFA治疗CRLM相比，消融周期更短，且局部肿瘤控制率更好[15]。消融可与切除联合用于治疗肝转移癌，与单纯肝切除相比，联合肝切除和术中消融与降低术后并发症发病率、住院时间和再入院率有关[9]。

6 总结与展望

“2018中国指南”[6]、《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[36]、美国国立综合癌症网络《结肠癌和直肠癌临床实践指南(2020版)》[37]和欧洲肿瘤内科学会《转移性结直肠癌共识指南(2016版)》[38]等国内外指南均推荐CRLM患者进入多学科综合治疗协作组(MDT)治疗模式，并建议在缺乏足够数据的情况下，手术切除仍然是可切除疾病的标准治疗方法，目前还不应以消融取代，而对于特定的不可切除的CRLM患者，要求在系统治疗的基础上考虑局部毁损性治疗，争取达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态。

多项荟萃分析显示，与RFA相比，切除对CRLM患者的生存益处更大，但仍需设计更完善的随机对照试验比较其治疗价值[39-40]。中国临床肿瘤学会(CSCO)提出对于直径≤5 cm的病灶，通常首选手术切除，而局部消融作为另一种重要选择，不推荐对>5 cm的病灶单纯实施消融治疗。局部消融是治疗CRLM患者的合理选择，尤其是在肿瘤较小不适合进行肝切除或肿瘤位置导致残余肝体积不足而无法切除的情况下。局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性治疗，也可以作为一线治疗，应用于可切除的小肿瘤。消融可与肝切除联合作为多发CRLM患者综合治疗目的外科策略的一部分，也可以与肝动脉化疗栓塞术(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)联合，用于治疗多个病灶或更大的肿瘤，其效果均优于单纯的消融治疗。

从消融方式上看，虽然MWA与RFA在局部疗效、并发症发生率、远期生存等方面无显著差异，但MWA的LR率显著低，在效果上的优势明显。MWA和RFA这两种消融方式的选择，可根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式。所以，关于是否采用局部消融治疗、采用何种消融方式或手术路径应在多学科团队讨论利弊并征询患者意愿之后合理做出选择。

随着药物的发展，化疗(包括新辅助化疗)在CRLM的治疗中发挥着越来越重要的作用。同时，3D导航、多针消融、立体定向射频消融术(SRFA)等新技术在对CRLM患者的治疗中也取得了很好的疗效。新引入的多期切除策略(允许肝脏在各期之间再生)也提供了一个潜在的治愈机会。现有的多期肝切除方法有经典的两期肝切除术(TSH)和联合肝分割和门静脉结扎的分期肝切除术(ALPPS)。另外，还有肝转移瘤的动脉内治疗如肝动脉灌注化疗(HAIC)、经动脉化疗栓塞(TACE)和选择性内放射治疗(SIRT)。此外，消融治疗与全身治疗、靶向治疗或免疫治疗相结合的方式，也取得了良好的成果。越来越多的证据表明，热消融和免疫治疗相结合是治疗癌症的一种趋势。