中国人群特发性肺纤维化伴肺癌的Meta分析*

石晓雁， 冯新宇， 曾玉兰

华中科技大学同济医学院附属梨园医院呼吸与危重症医学科，武汉 430077

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因未明的慢性进展性致纤维化性间质性肺炎。近年越来越多研究表明，IPF与肺癌(lung cancer，LC)的发生密切相关，2011年的IPF诊疗指南明确指出IPF易合并肺癌、肺栓塞、肺动脉高压等肺部疾病[1]。据最新研究统计，IPF人群中肺癌的发病率为2.7%～48%[2]，明显高于普通人群(2%～6.4%)[3]。IPF起病隐匿，IPF患者确诊后的中位生存期为5～6年[4]，而多项临床研究均显示IPF伴发肺癌(IPF-LC)患者中位生存时间要明显短于单纯IPF患者，但具体时间各文献统计的结果并不一致。由于IPF的诊断比较复杂，国内关于IPF-LC的单个临床研究的样本量比较少，而国际上关于该人群的研究纳入的中国病例数目非常有限，因此对于我国这一特殊人群的临床特点缺乏系统性分析。本研究对近30年发表的关于中国人群IPF-LC的相关文献进行Meta分析，系统评价该病的临床表现、辅助检查结果、诊断方法、治疗方式、生存时间，提高人们对该病的认识，找出发病的预测因素，为其早期诊断提供循证学依据，也为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过计算机检索论文数据库获得相关文献。数据库包括：PubMed、Web of Science、Medline、Spocus、中文期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、重庆维普数据库；检索时间从1990年到2019年；文章语言为中文、英文；检索主题词中文为肺纤维化、肺癌、特发性肺纤维化，英文检索主体词是lung cancer、idiopathic pulmonary fibrosis、pulmonary fibrosis等。

1.2 文献纳入标准

纳入标准如下：①以论文的形式公开发表的文章，语种为中文或英文；②研究人群为中国人群；③研究设计合理，研究类型为回顾性病例随机对照研究或横断面研究；④纳入研究的患者IPF-LC诊断明确且诊断标准大致一致。IPF-LC诊断为在IPF诊断的基础上经病理学检查确诊为肺癌，包括经皮肺穿刺活检、经纤维支气管镜肺活检、术后病理、至少3次以上的痰瘤细胞学等。IPF的诊断依据临床表现、肺功能、CT检查、病理学表现等。所有纳入文献应至少符合《中华呼吸和结核杂志》制订的诊断标准、2002年美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)发表的特发性间质性肺炎(IIP)的ATS/ERS分类共识意见、2011年ATS/ERS/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)制订的IPF诊断标准[1，5]、2015年ATS/ERS/JRS/ALAT更新的IPF治疗指南[6]、2016年IPF诊断和治疗中国专家共识[7]等标准和指南中的一项。

1.3 文献排除标准

参考Lichtenstein的标准，对每篇文献进行质量评价，剔除以下文献：①无法得到原始数据；②研究设计不合理，统计方法不恰当；③中英文重复报道文献；④未提供明确的诊断工具或方法；⑤纳入病例数过少，少于10例。

1.4 文献筛选及数据库提取

由2名研究者根据纳入、排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论协商解决，提取资料主要包括纳入研究者的基本信息，如题名、第一作者、发表时间、研究对象、基本特征、研究地区等。

1.5 文献质量评价

采用钮卡斯尔渥太华表进行文献质量评价，满分为9分，5～9分为高质量研究，0～4分为低质量研究。

1.6 统计学分析

采用Stata 14.0软件，对获取结果进行处理，对于非正态分布的因素利用双反正弦转换法进行率的合并。首先对纳入研究的相关因素Q及I2检验进行异质性分析。若P>0.05且I2<50%表示无明显异质性，采用固定效应模型；P<0.05且I2>50%说明存在异质性，采用随机效应模型。对于纳入研究的计量因素采用平均值和95%可信区间(CI)作为相关分析的统计量，纳入研究的计数因素采用合并的率和95%CI作为相关分析的统计量。对纳入研究因素超过10篇的文献用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索数据库，获得初筛文献2061篇；去重410篇；阅读题目和摘要排除1536篇；无法获取全文2篇，阅读全文后排除文献94篇。最终纳入符合要求文献19篇[8-26]，其中中文17篇，英文2篇。纳入分析的文献单篇样本量最大为46例，合计520例。文献质量评分得分为5～8分，提示纳入研究均为高质量文献。

2.2 IPF-LC的主要临床特点

本研究显示我国IPF-LC发病人群大部分为老年吸烟男性，男性合并率为0.86(0.81～0.91)，吸烟率为0.90(0.86～0.93)，吸烟指数为832支/年(716～948支/年)，发病年龄为68.3岁(67.0～69.6岁)。以咳嗽、咳痰、呼吸困难、杵状指、Veclro啰音为主要临床表现，合并发病率依次为0.81(0.69～0.94)、0.65(0.53～0.73)、0.81(0.67～0.98)、0.61(0.44～0.77)、0.82(0.68～1.0)，发热、咯血、消瘦、胸痛的合并发生率分别为0.19(0.13～0.26)、0.26(0.21～0.31)、0.24(0.18～0.31)、0.22(0.14～0.29)；以声嘶为临床表现的仅在1篇文献[26]中报道了1例，有3篇文献[20,23-24]统计了乏力这一临床表现，样本量合计为20例，合并发生率为0.25(0.07～0.43)。见表1。

表1 Meta分析中IPF-LC的主要临床特点Table 1 The main clinical features of IPF-LC in Meta-analysis

2.3 IPF-LC的相关辅助检查

本研究显示患者肺功能主要以限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍为主，合并发生率分别为0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)；有2篇文献[20,26]研究了第1秒用力呼气末容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳弥散量(DLCO)，样本量合计为43例，其平均值分别为74.8(66.1～83.5)、64.1(51.1～77.2)和56.9(53.4～60.4)；血气分析氧分压为63.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)；只有Xu等[14]在文献中报道了CY211、CY242、CA50升高可能与IPF-LC发病相关，共24例纳入研究，其升高比例分别为0.25、0.21及0.25。CT结果显示IPF-LC中肺癌一般为周围型肺癌，且癌肿部位多位于下叶及肺纤维化明显区域。见表2、图1。

表2 Meta分析中IPF-LC的相关辅助检查Table 2 Related ancillary examination of IPF-LC in Meta-analysis

图1 癌肿位于肺纤维化明显区域的森林图Fig.1 Forest plot for the tumor located in the pulmonary fibrosis area

2.4 IPF-LC患者伴发肺癌的病理类型、临床分期、确诊方式

本研究显示IPF伴发的肺癌大部分为3～4期，病理类型以鳞癌及腺癌居多。肺癌的确诊以支气管镜镜下活检及经皮肺活检为主，经3次以上的痰瘤细胞学确诊与手术确诊的比例基本相同。经锁骨上淋巴结针吸活检及经胸腔镜肺活检确诊的病例分别只有1例和2例[10，21-22]。见表3。

表3 Meta分析中IPF患者伴发肺癌的临床分期、病理类型及确诊方式Table 3 Clinical staging，pathological types and diagnosis methods of IPF-LC patients with lung cancer in the Meta-analysis

2.5 治疗方式及生存时间

张向民[9]、温林海[13]、沈梦君[26]等在文献中统计了中医中药治疗的比例，样本量共84例，其合并率为0.90(0.44～1.00)；化疗及手术治疗也是较常采用的治疗方式。纳入的研究中采用分子靶向治疗者合计6例，合并率为0.09(0.02～0.17)。确诊后患者的平均生存时间为10.8月(7.9～13.7月)。见表4、图2。

表4 Meta分析中IPF-LC患者的治疗方式及生存时间Table 4 Treatment modality and survival time of patients with IPF-LC in the Meta-analysis

图2 生存时间的森林图Fig.2 Forest plot of survival time

2.6 偏倚及异质性分析

2.6.1 发表偏倚 对纳入分析的文献大于10篇以上者用秩和检验进行发表偏倚分析，以男性在患者中占比为例，绘制漏斗图，漏斗图两边不完全对称，可能存在一定的发表偏倚(图3)。

图3 男性在患者中占比的发表偏倚Fig.3 Publication bias in the proportion of male patients

2.6.2 敏感性分析 通过异质性检验，对P<0.05的研究因素如男性、限制性通气功能障碍、肺癌发生于肺纤维化明显区域、化疗等，分别用随机及固定效应模型进行率的合并和可信区间的估计，并比较其结果。发现两种检验模型所得结果基本相同，说明本次研究的综合分析结果基本可靠，见表5。

表5 固定和随机效应模型比较Table 5 Comparison of fixed and random effects

3 讨论

3.1 IPF-LC的一般特点

IPF-LC的发病机制可能与TP53及BRAF基因突变、上皮-间充质的转化、miRNA的失调[13]等多种因素有关，具体机制仍有待进一步研究证实。Jafarinezhad等[27]通过回顾性研究发现在全球IPF-LC人群中男性发病率约为女性的9倍，吸烟率为90.74%，平均年龄为(69.06±2.57)岁，与我国人群发病年龄相当，但本研究显示在我国患者中男性发病率约为女性的5.6倍，吸烟率为0.86，均低于Jafarinezhad等的研究结果。本研究患者的吸烟指数约为832支/年(41.6包/年)，而最新的一项纳入632例IPF患者的研究证实吸烟指数≥35包/年与肺癌发生相关[28]。Liu等[24]研究发现IPF人群中65岁以上患者肺癌发生风险较65岁以下增加2倍。提示大量吸烟、男性、老龄为IPF-LC的危险因素。

患者以咳嗽、呼吸困难和Veclro啰音为最主要的临床表现，其合并发生率均大于80%;咳痰和杵状指其次，其发生率约为60%；乏力、咯血、胸痛和消瘦的发生率相当，约20%～30%，虽然发生率较低，但是特异性较其他表现相对较高。有文献指出胸痛和咳血可能是IPF患者发生肺癌的潜在指征，当出现这些症状时应高度警惕合并肺癌的可能[24]。

3.2 IPF-LC的辅助检查结果

患者主要表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍，合并发生率分别为0.87(0.70～0.98)、0.73(0.37～0.98)，由于研究FEV1(%Predicted)、FVC(%Predicted)、DLCO(%Predicted)的文献及样本量较少，统计学意义不大。血气分析氧分压为63.0 mmHg(55.8～70.3 mmHg)。

目前暂无关于IPF-LC人群发病预测因素的系统分析。本研究发现患者肿瘤标记物主要以CEA及CA199升高为主，CEA平均值约为17.5 ng/mL(9.11～26.88 ng/mL)(正常为0～5 ng/mL)，而纳入的文献中没有关于CA199均值的研究。关于CA125升高比例的研究文献只有1篇[15]，为48%。合并张楠[21]、Liu[24]、贺琛[25]等3篇文献统计的CA125平均值为77.24 U/mL(52.04～102.43 U/mL)(正常为0～35 U/mL)，较陈勇等[29]报道的IPF人群的CA125平均值30.76 U/mL(14.29～56.65 U/mL)明显升高。有5篇文献[15,19,21,23-24]研究了NSE与IPF-LC发病的相关性，样本量合计为159例，均为IPF-LC与IPF/LC的回顾性病例随机对照研究。5篇文献中IPF-LC组NSE的均值均高于同组的单纯IPF或LC患者，合并后均值为22.44 ng/mL(正常为0～24 ng/mL)，也高于陈勇等[29]报道的IPF人群NSE的均值(13.264 ng/mL)。此结论提示CEA、CA199、CA125的升高可能为IPF患者伴发肺癌的预测因素。NSE虽然升高不明显，但相对于单纯的IPF患者有增高的趋势，动态检测观察其变化对于早期诊断有一定的价值。

CT显示IPF伴发的肺癌主要是周围型肺癌，合并发病率为0.84(0.78～0.89)，癌肿多位于下叶，其次为上叶、中叶，且多发生于肺纤维化明显的区域，可能与纤维化区域不正常的上皮间质转化持续存在对肺癌发生、发展的推动作用有关[30]。由于肺纤维化形成的瘢痕容易掩盖早期肺癌的形态，增加了早期诊断的难度。因此IPF患者定期复查肺部CT，密切观察其动态变化，对于早期诊断IPF-LC有重要的意义。

3.3 伴发的肺癌的病理类型、临床分期、确诊方式

IPF患者确诊肺癌的方法主要以创伤较小的支气管镜下活检及经皮肺活检为主。痰瘤细胞学作为一种无创的检查方法，其使用率约为0.17(0.04～0.35)，敏感度较低但特异度较高[31]。经手术确诊率约为0.18(0.10～0.26)，准确性较高但创伤较大。经锁骨上淋巴结活检及胸腔镜肺活检较少采用。

我国IPF-LC患者确诊时肺癌大部分已位于中晚期，位于3～4期的合并率为0.85(0.79～0.90)，约为1～2期的7倍。病理类型从高到低分别为鳞癌、腺癌和小细胞癌，其他病理类型如大细胞癌、混合癌、肉瘤样癌等较为少见。

3.4 IPF-LC患者的治疗及生存时间

目前暂无关于IPF-LC这一特殊人群的最佳化疗方案，而且部分化疗药物本身也会引起肺间质的改变及肺间质病变的加重，且化疗所致的疾病急性加重有可能是患者死亡的原因[30,32]。但本研究显示我国IPF-LC人群的治疗大部分仍以化疗为主，其合并率为0.47(0.16～0.79)。任筱璐等[33]在新近文献中建议在综合评估患者的肺功能及临床分期的基础上，尽可能选用致纤维化作用较小的药物。由于大部分患者发现时已为中晚期，错失了最佳手术时机，因此手术治疗率不高，为0.13(0.08～0.19)。而放射治疗在控制肿瘤病灶的同时，对周围肺组织也会产生损伤，可能导致急性放射性肺炎或慢性肺纤维化[32]，应用相对较少。分子靶向药物作为新兴的一种治疗方法，为IPF-LC患者的治疗提供了新的选择。但本文纳入的研究中应用分子靶向药物者仅有6例，1例为埃罗替尼，3例为吉非替尼，另外2例不详，可能与药物的费用及人们的认识程度有关。目前有研究证实，即使对于有轻中度肝肾功能损伤、伴随其他疾病或肝脏转移的IPF-LC患者，使用尼达尼布也是相对安全的[34]。尼达尼布作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移[35]，能使IPF患者用力肺活量的年度递减率降低68%[36]，建议在临床工作中对该药进行积极尝试。近年来研究显示中医药在提高患者的免疫力、减缓症状、提高生活质量、延长生存时间等方面有一定的优势，虽然仍然缺乏有力的循证学依据[37]，但对于不能耐受放化疗、手术及分子靶向药物的患者提供了更多的治疗选择。本研究关于中医药治疗方式纳入的文献数目较少，但显示应用率较高，为0.90(0.44～1.00)。我国确诊后的IPF-LC患者的生存时间只有10.8月(7.9～13.7月)，明显短于单纯IPF患者的生存时间[4]。

综上所述，IPF-LC患者生存时间短，大量吸烟的老年男性为发病的高危人群，咳嗽、呼吸困难和Veclro啰音为最主要的临床表现，特异性较高的症状包括咯血、消瘦、胸痛、乏力，CEA、CA199、CA125、NSE的升高可能为发病预测因素。因此建议对于高危人群应密切随访，注意观察患者的症状，定期复查CEA、CA199、CA125、NSE及肺部CT，并且重视痰瘤细胞学的检查。当出现咯血、消瘦、胸痛、乏力表现时提高警惕，争取早期诊断、及时治疗，改善患者的预后。由于目前的主流疗法对该病的治疗效果不佳，需要加深对IPF-LC发病机制的研究，并针对发病机制寻求新的治疗方法。这对临床研究提出了新的要求，也带来了新的挑战。我国也应该发挥中医药的独特优势，积极寻找IPF-LC辩证论治的理论依据，总结实践经验，为IPF-LC人群的治疗开辟新的出路。