IFI 30、PD-L1在人脑胶质瘤中的表达及与病人预后的关系

袁英淇 闫润芝 范益民

人脑胶质瘤是较常见的中枢神经系统肿瘤，预 后较差，尤其胶质母细胞瘤，5年生存率不足10%[1]。研究发现程序性死亡因子配体1（programmed deathligand 1，PD-L1）能与T细胞表面的PD-1受体结合，促进T细胞凋亡，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸[2]。另外，研究发现脑胶质瘤γ干扰素诱导溶酶体硫醇还原酶（IFN-γ induced lysosomal thiol reductase，GILT）呈过表达，在敲除该基因表达后，能抑制肿瘤细胞增殖[3]。而 由γ 干 扰 素 诱 导 蛋 白30（interferon induced protein 30，IFI30）基因编码的GILT 是现阶段唯一知晓的溶酶体硫醇还原酶[4]。本文探讨IFI 30、PD-L1在人脑胶质瘤中的表达及其与病人预后的关系，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：术后病理证实为脑胶质瘤；年龄≥18岁；原发性胶质瘤，首次行手术；能获取瘤体及瘤旁组织；术前未采用放疗、化疗；知晓研究内容，并签署同意书。排除标准：患其他原发性肿瘤；患免疫系统、血液系统疾病；患脑膜炎、脑梗死等其他脑部疾病；肝、肾等脏器损害；既往有精神病史；意识障碍。研究方案获伦理委员会批准。

最终纳入2015 年5 月～2019 年5 月收治的人脑胶质瘤及瘤旁组织103例，其中男57例，女46例；年龄30～75岁，平均（52.39±12.43）岁。

1.2 检测方法 采用免疫组化法检测胶质瘤、瘤旁组织IFI 30、PD-L1 表达情况，参考说明书进行。免疫组化染色评分[5]：阳性细胞计分，≤5%计0 分，6%～25%计1 分，26%～50%计2 分，51%～75%计3 分，＞75%计4分；染色强度计分，无色计0分，淡黄计1分，棕黄计2 分，棕褐色计3 分；以二者积分乘积作为最终判定结果，0～2 分为低表达，3～5 分为高表达。利用Envision 二步法检测异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突变情况，根据说明书完成，随机选取10个高倍视野分析，阳性染色率超过10%视为IDH1突变。见图1。

图1 免疫组织化学染色检查胶质瘤组织和瘤旁组织IFI 30、PD-L1表达（SP法，×200）

1.3 随访 术后开始随访，时间为24 个月，记录无进展生存期和总生存期。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件分析；计数资料行χ2检验；采用Spearman相关系数分析相关性；采用多因素logistic 回归分析检验脑胶质瘤预后危险因素；生存曲线分析IFI 30、PD-L1 表达水平与脑胶质瘤病人生存期的关系；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑胶质瘤组织IFI 30、PD-L1 的表达变化 胶质瘤组织IFI 30、PD-L1 高表达率[分别为（70.87%，73/103）、（68.93%，71/103）]明显高于瘤旁组织[分别为19.42%（20/103）、21.36%（22/103）；P＜0.001]。胶质瘤组织IFI 30表达水平与PD-L1表达水平呈明显正相关（r=0.583，P＜0.05）。

2.2 脑胶质瘤预后的影响因素 随访24个月，生存75例，死亡28 例。单因素分析显示胶质瘤病理分级、肿瘤切除程度、IFI 30和PD-L1表达水平、术后放/化疗、IDH1突变与病人预后有关（P＜0.05，表1）。多因素logistic回归分析显示，WHO分级Ⅲ～Ⅳ级、肿瘤未全切除、IFI 30 高表达、PD-L1 高表达是增加病人死亡风险的独立危险因素（P＜0.05，表2），术后放/化疗及IDH1 突变是降低病人死亡风险的保护因素（P＜0.05，表2）。

表1 本文103例胶质瘤预后影响因素的单因素分析

表2 本文103 例胶质瘤预后不良影响因素的多因素logistic回归分析

2.3 IFI 30、PD-L1 表达水平与脑胶质瘤病人生存期的关系 生存曲线分析显示，IFI 30 高表达组2 年累积生存率（64.52%）和2 年累积无进展生存率（65.56%）均明显低于低表达组（分别为82.25%、89.45%；P＜0.05）。PD-L1 高表达组2 年累积生存率（61.78%）和2年累积无进展生存率（60.14%）均明显低于低表达组（分别为88.52%、79.86%；P＜0.05）。见图2。

图2 生存曲线分析IFI 30和PD-L1表达水平与胶质瘤病人生存预后的关系

3 讨论

胶质瘤手术治疗难完全切除，术后放、化疗效果欠佳，预后较差，与肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤及监视作用有关[6]。PD-L1参与肿瘤细胞免疫逃逸过程，通过促进T 细胞凋亡，帮助肿瘤细胞逃逸免疫监视[7]。此外，IFI30 基因编码的GILT 参与肿瘤进展，其过表达促进肿瘤细胞增殖[8]。本文结果发现脑胶质瘤组织IFI 30、PD-L1呈高表达。有学者发现高表达的IFI 30对神经胶质瘤的炎症与免疫状态具有调节作用，过表达IFI 30可见更明显的免疫细胞浸润，可能通过调节机体炎症与免疫，促使肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）聚集于病灶部位，参与肿瘤进展[9]。PD-L1在脑胶质瘤进展中具有重要作用，TAMs能分泌前列腺素2、转化生长因子β等因子，诱导PD-L1 高表达，降低抗原提呈能力，引起T 细胞功能异常，降低其对肿瘤细胞的杀伤能力，促进肿瘤进展[10]。本研究显示脑胶质瘤组织IFI 30 与PD-L1 表达呈正相关；脑胶质瘤病人预后与WHO 分级、肿瘤切除程度、术后辅助放/化疗、IDH1突变有关。这与既往研究类似[11]。本研究还发现IFI 30、PD-L1 高表达增加胶质瘤病人死亡风险。IFI 30 能促使TAMs 在病灶部位聚集，加速肿瘤发展，而PD-L1高表达能通过影响T细胞功能，抑制肿瘤细胞凋亡，二者可能共同发挥促肿瘤作用，参与脑胶质瘤进展。

综上所述，脑胶质瘤IFI 30、PD-L1呈高表达，二者呈正相关，明显增加病人死亡风险。