微针现代研究进展

陈 鑫，张永萍，2*，徐 剑，2，刘 耀，2

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550025；2.贵州省中药民族药炮制与制剂工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

微针(Microneedles)是一种集皮下注射与透皮贴片双重释药特点，采用微电子机械工艺技术制作的，尺寸为微米级，呈针状的复杂结构[1]。微针最早出现于1976年，与此同时，一项用于透皮治疗的美国专利也发布了[2]。20世纪90年代微电子工业的发展提供了微制造的工具，一系列不同尺寸、不同形状及不同材料的微针阵列出现。最早的微针贴片1997年上市，但其在药物传递方面的适用性有限，只有近24种分子被监管部门批准用于透皮给药并进入市场[3]。微针具有无痛穿透力，能使水溶性药物及大分子药物穿透角质层，治疗效果好，相对安全，传递药物几乎无损伤性，剂量稳定，成本低，在过去的几十年引起了科学界和工业界的广泛关注。

1 微针与透皮给药系统

微针作用机制是在角质层细胞间打开了供各种类型药物通过的皮肤孔道，从而能显著增强药物的经皮渗透性，尤其是水溶性及大分子药物的透皮吸收。因此，微针是一种新型的透皮给药系统，属于物理促渗之一。给药在患者依从性、无痛性、低成本等方面有很多优点，但很多药物往往由于胃肠道首过代谢以及pH、食物等微环境的改变而导致药物降解，导致吸收不良[4]。非肠道途径，即sc针头注射，由于其大剂量、有效的方式传递不同类型的药物分子，已在世界范围内得到广泛应用。然而，这种方法的临床应用受到一些患者伴随注射疼痛和针刺恐惧症的限制[5]。其他渗透增强方法如离子导入、声波导入、电泳等会对角质层结构造成严重破坏[6]。作为强有力的给药途径之一，经皮给药系统与传统的给药方法相比，微针经皮给药克服了患者依从性、疼痛、感染风险和长期治疗等障碍[7]。由于微针只能穿透充满活力的角质层，而不能到达神经末梢和血管，因此病人在这个过程中不会感到疼痛[8]。因此，微针在临床显示出强大的应用潜力。而且由于微针的针尖细且尖，刺入皮肤时，只穿透皮肤的真皮层，而不深入和刺激真皮神经，因此可以通过控制作用于微针贴片上的力来控制微针是穿透角质层还是毛细血管。

2 微针分类

微针根据内部结构的不同可分为空心微针和实心微针。而实心微针根据载药方式的不同又可分为包衣微针、自溶性微针、水凝胶微针。

2.1 空心微针

空心微针(Hollow microneedles)是指一组尺寸与固态微针相似、在针的轴线上有同传统注射功能相似小孔的一类微针，相当于微注射。在各种微针类型中，HMNs的一次性输药量最大，给药量最精确，速度也可调节，虽说其强度足以刺入皮肤，允许流体通过，应用时微针空腔的流体可在外压下达到几乎与皮下注射相当的流速，有研究发现HMNs空腔内药液的流出与刺入速度及针体的密度有关[9]，通过微针插入-撤回过程的液体流动机制研究结果还表明，药液流入体内的速度可通过微针刺入皮肤后撤回的长度决定[10]。但由于微针针孔极小，易被皮肤组织堵塞，且HMNs的针体力学强度小，易断裂滞留皮内[11]。且HMNs制造工艺精密，针壁角若设计不当，会导致注射时药物溢出皮外，因此HMNs的应用不广泛。

2.2 包衣微针

包衣微针(Solid microneedles，SMNs)是指将药物包裹于针体表面的一种微针。SMNs有两个主要功能：刺穿皮肤和将所需的药物应用于微针表面。但由于针体与药物表面张力的作用，微针的载药量很小，最大药物剂量小于1 mg[12]；虽然SMNs具有载药量小的缺点，但是SMNs具有保质期长的优点[13]。此外，包裹药物后会影响针体锐度，可能导致针体不能顺利刺入皮肤，这就是限制SMNs发展的原因[14]；有研究表明可以通过增加药液黏度从而改变药物在针体表面的厚度；使用润湿剂、表面活性剂预处理微针针体表面，降低药液与针体的表面张力等方法增加SMNs的载药量，并尽量不影响针体锐度。

2.3 自溶性微针

自溶性微针(Dissolving microneedles，DMNs)[15]是指由实心微针的基底部与其前端的可溶性针状结构结合而成的一类微针，由可溶性或生物可降解基质构成，这类微针的基质在插入皮肤后能溶解，具有良好的生物相容性。通常，这类型的微针阵列由糖、碳水化合物或合成聚合物组成，可用于承载胰岛素、低分子量肝素、卵清蛋白、腺病毒载体、疫苗抗原、光敏剂和前体等物质[16]。针对DMNs的构造及基质特点，可知其具有以下优点：只能一次性使用，可避免传播感染性疾病；可溶部分负载的药物不用经皮被动吸收；基底部作为实心微针使用可进一步给药，tmax和持续时间均优于传统皮下注射法；DMNs还有药物缓释作用，可根据治疗需求制作不同降解速度的DMNs[15]。

2.4 水凝胶微针

水凝胶微针(Hydrogel microneedle)由溶胀材料和药物储集层组成。水凝胶微针阵列中的溶胀材料和药物储集层可通过肿胀的微投射吸收间隙液来解除药物的溶解，这一点与DMNs不同，因此将其单独分为一类。水凝胶微针有两种载药方式[17]：一种是微针基底部承载药物，针体刺入皮肤后水凝胶吸收细胞间液膨胀，形成凝胶通道，基底部的药物通过凝胶通道渗入人体，渗入速度由水凝胶的交联密度决定[18]；另一种是水凝胶微针基底部及针体均由药物与聚合物混合制备，刺入皮肤后体液渗入，针体溶胀，药物释出。水凝胶微针制备时其材料不存在降解物残留问题，因此可大量生产。

3 微针制备所需条件

微针的原理是在皮肤间打开一个微小的孔道，从而促进体外药物吸收入体发挥疗效。因此微针制备必须满足以下条件[20]：微针刺入皮肤的力度必须足够微小以满足无痛和微创这一根本要求，因此微针必须具备足够的机械性能和良好的成型性，以确保微针在整个使用过程中不发生断裂或屈曲，机械性能和成型性与微针的制备材料、微针的几何形状以及微针针体的长度有关，微针制备的基质还必须具有良好的生物相容性，即微针必须有良好的体内溶解性能，这与微针的制备材料有关[21]。虽然聚合物微针机械性能较差，且制备过程中有溶剂残留，但由于其易大量制备，生物相容性好而被广泛制备。

4 微针的现代应用

目前，由于微针载药量小，因此目前研究者一般将微针用于载强效但小剂量给药的药物，如小分子水溶性药物及生物大分子的透皮吸收，或与其他透皮物质联合使用以增强其疗效。目前微针多用于疫苗、基因防治领域以及增强药物抗骨关节炎、抗肿瘤作用，或用于改善皮肤色素沉着、伤口修复、疤痕和烧伤重塑等疾病的治疗[22]。

4.1 在免疫生物治疗中的应用

KIM等[23]发现使用SMNs接种三价流感疫苗可产生长期交叉保护作用，能预防季节性流感及新的流感病毒株感染，加强了疫苗的作用；YANG等[24]还发现，PLGA-聚-L-谷氨酸/聚-γ-谷氨酸纳米粒子与埃博拉病毒疫苗通过静电作用可形成复合物，将复合物装入可溶微针贴片中，接种至小鼠体内，能引发强烈的免疫反应；此外，CHU等[25]还发现，将灭活流感病毒疫苗制备成DMNs疫苗可以使疫苗在4 ℃、25 ℃、37 ℃、45 ℃条件下保存3个月，大大延长了其保存期限。

4.2 在疾病治疗中的应用

大量研究证实，微针贴片已经被用作多种疾病的治疗。类风湿关节炎(RA)是一种复杂的自身免疫性疾病，属于慢性病，需患者长期治疗才能进行缓解。YAO W等[26]制备神经毒素微针后作用于RA的治疗，发现微针基质对软骨细胞具有良好的生物相容性和低毒性，且微针承载神经毒素能更好地提高皮肤渗透率，而不至于仅能穿透皮肤，微针作用后皮肤无明显不良反应，且药效学研究表明神经毒素微针在3个月内具有良好的稳定性，神经毒素微针能以生物相容性的方式穿透大鼠皮肤，并通过透皮给药对RA大鼠有较强的治疗作用。BHATNAGAR等[27]制备了一种负载有盐酸阿霉素(DOX)和多西紫杉醇(DTX)的复合阵列微针用于乳腺癌的治疗，药理实验发现该微针用于4T1荷瘤小鼠经皮给药后，肿瘤体积和质量均有较大幅度的减少，与瘤内注射相比，微针作用后小鼠的存活率更高。

4.3 在疾病诊断中的应用

静脉穿刺取血是为患者采集、留取静脉血标本、协助临床诊断疾病，为临床治疗提供依据的一种技术。目前都是通过静脉穿刺取血来对组织间隙液进行提取，这种方法疼痛感明显且患者依从性低。微针因为具有无痛的特点而在提取组织间隙液方面有其优势。其中HMNs基于毛细作用，利用真空或渗透压机制，从皮肤中采集组织间液[28]；而水凝胶微针刺入皮肤后吸收组织间液而膨胀，随后可以完好地从皮肤中取出组织间隙液[29]。水凝胶微针阵列在用于治疗躁郁症时，组织间液中锂成分的监测方面已显示出其潜能[30]；对于多孔微针，尤其是可生物降解材料制备的多孔微针，具有无尖锐残留物伤害的优势。由于多孔微针包含有大量的连续孔隙，因此可以通过孔隙的毛细作用采集组织间液，但需利用离心设备；固体微针主要是在皮肤上形成微孔后使组织间液渗出到皮肤表面，辅以滤纸吸收，就可以完成组织间液的采集[31]。

4.4 在美容领域的应用

微针刺激皮肤使之自然愈合的方法称为皮肤微针疗法。当使用固体微针阵列刺入到皮肤中时，会引发三个连续的生理反应过程：①炎症阶段，在损伤部位出现血小板、嗜中性粒细胞和成纤维细胞的激活和聚集；②增殖阶段，释放生长因子，从而导致成纤维细胞的增殖和迁移，以及胶原蛋白和弹性蛋白的生成；③重塑阶段，胶原蛋白和弹性蛋白在创伤部位的沉积重塑，最终减少疤痕、妊娠纹和鱼尾纹，改善皮肤外观和光滑度[32]。SHUBHMITA BHATNAGARA等[33]发现通过微针作用于油性及毛孔堵塞性皮肤，能使其在短时间内得到缓解，汗液能更好地排出体外；此外，微针与各种凝胶、美白、去皱、修复等有效成分共同使用还能使各种有效成分的利用率得到提高，达到理想的美容效果。

5 结语

经皮给药系统有其自身的优势，一直是药剂学研究的热点，国内外经皮给药制剂的开发，特别是促进药物经皮吸收方法的研究，对中药经皮给药发展有巨大推动作用。在化学促渗剂促渗作用有限的条件下，开发新型物理经皮促渗方法，显得尤为重要。

微针作为一种新的物理促渗技术，也具有载药量小、毒性药物不宜使用等缺点。有研究者将微针与其他剂型或技术结合来改善微针的缺点：如微针与脂质体结合，可以突破皮肤屏障的同时，以载体材料的包裹延长药物的释放，提高药物稳定性并减少药物的毒副作用[34]；此外，微针与电致孔技术、离子导入技术等技术的结合可以改善载药量小药效低的缺点。

目前设计制成微针剂型的药物均是量小但高效的药物，如胰岛素、疫苗、利多卡因、盐酸青藤碱等；而对于给药剂量比较大才能发挥疗效或复方药物而言，目前还不能将其设计为微针。希望随着科技的发展，能够解决微针载药量低的问题。