巨噬细胞在高血压中的作用

苑莉莉 何峥

高血压是导致心血管疾病死亡的主要原因，尽管现有多种药物及方法治疗高血压，但只有一半病人的血压获得了充分的控制［1］。高血压是遗传及环境因素共同作用所致，既往对高血压发病机制的研究多集中在神经内分泌的激活、血管活性物质的增多等方面。近来许多研究表明，免疫细胞浸润到血管壁、肾脏和中枢神经系统，以及其导致的氧化应激对肾素⁃血管紧张素系统（rennin angiotensin system，RAS）和交感神经张力的影响在高血压的发展中起着关键作用。单核巨噬系统（mono⁃nuclear phagocyte system，MPS）是重要的免疫组分，在特异性免疫应答的诱导与调节中起关键作用。近来发现，巨噬细胞在血压的调节中也发挥着重要作用［2］。此外，消融微小胶质细胞或中枢神经系统的血管周围巨噬细胞可以减少RAS诱导的炎症，并防止交感神经系统的激活和高血压。因此，了解免疫细胞的功能及其参与血压调节的机制可能是新型高血压治疗方法的未来。

1 巨噬细胞的产生、释放和信号传导

巨噬细胞是一种位于组织内的白细胞，源自单核细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，参与人体特异性及非特异性免疫应答。巨噬细胞为非特异性免疫细胞，其可参与癌细胞、抗原及其他异己细胞的清除，清除方式可为直接吞噬分解，或将其他细胞吞噬后以复合体的形式提呈给T淋巴细胞，被激活的淋巴因子及溶酶体等可使细胞死亡，活化的B淋巴细胞则提呈抗原，产生抗体，使毒素灭活。巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）在免疫过程中发挥着重要的调节作用，MIF可减少巨噬细胞的移动，增加其在炎症局部的浸润、聚集，使其更好地发挥抗炎作用。MIF作为免疫调节因子，具有高度多态性，其编码的主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ及Ⅱ类分子在抗肿瘤细胞毒作用中起着限制性识别和介导杀伤的重要作用。MIF同时也具有高度保守性，在细胞黏附分子的介导下，MIF被激活后成为具有免疫活性的巨噬细胞，其在识别靶细胞后起到细胞杀伤的作用。巨噬细胞产生的细胞因子有IL⁃1、IL⁃6、TNF⁃α和IL⁃18等，其中最主要的是IL⁃1。IL⁃1以自分泌的方式作用于巨噬细胞，诱导上调MHC⁃Ⅱ、各种黏附分子以及IFN⁃γ受体的表达水平。

巨噬细胞的表型决定了其功能，例如促炎（类M1）巨噬细胞被认为是导致高血压的罪魁祸首；而抗炎（类M2）巨噬细胞则能够降低血压。其中自发性高血压大鼠较正常的大鼠M1／M2的值更高。研究表明，典型的“M1”或pro炎性巨噬细胞的细胞因子如TNF⁃α和IL⁃1b与高血压的发展有关［3］，这些研究表明，不同表型的巨噬细胞功能不同。巨噬细胞自身也可能受到高血压的影响，导致其功能降低，使血压进一步升高。

2 小胶质细胞介导的交感神经炎性反应与高血压

巨噬细胞系统中的小胶质细胞可通过调节交感神经系统、水钠代谢以及血管局部的炎性反应等影响血压。小胶质细胞由卵黄囊中原始巨噬细胞分化产生，其可作用于中枢神经系统，调节交感神经炎性介质，从而影响血压的调控。小胶质细胞本身由生长因子集落刺激因子1及其受体调控，血浆成分进入组织会引起Fc受体诱导的小胶质细胞激活，从而引起局部炎症反应。在维持生理平衡中，小胶质细胞是应对组织损伤的关键因素，特别是在清除坏死组织及损伤部分时。创伤等可使血脑屏障通透性增加，随着脑内血浆成分发生改变，Fc受体与免疫细胞结合增加，这可导致小胶质细胞持续的激活［4］，并有可能导致脑实质的损伤，特别是脑白质损伤。研究表明，小胶质细胞在血脑屏障中获得促炎表型在脑髓磷脂没有改变的情况下可被脑脊液中抑制剂所抑制。高血压与小胶质细胞的激活有关［5］。有研究表明，高血压动物下丘脑旁心室核（paraventricular nucleus，PVN）的血脑屏障通透性增加，血管紧张素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）能够通过激活小胶质细胞使血压升高［6］。

M0型小胶质细胞受不同物质激活后可定向分化为M1／M2型小胶质细胞。M1型小胶质细胞发挥促炎及神经毒性等作用，M2型小胶质细胞可分泌IL⁃10，具有抑制凋亡、促进组织修复等神经保护作用。通过AngⅡ建立高血压动物模型，向实验小鼠脑室内注射米诺环素或使IL⁃10过表达，其小胶质细胞的激活明显减少，AngⅡ表达受到抑制，实验小鼠的血压降低［7］。可见，小胶质细胞是巨噬细胞系统中的重要组成成分之一，其可通过调节交感神经及介导中枢神经系统炎性反应来影响血压的调控。

3 巨噬细胞介导的血管炎性反应与高血压

研究表明，在多种高血压动物模型中均观察到动脉血管壁以及相关靶器官中有巨噬细胞的浸润，这表明巨噬细胞不但介导血管局部的炎性反应，还可提呈抗原，激活获得性免疫，增加全身的炎性反应，使血压升高的同时加重相关靶器官的损害。

3.1 血管壁巨噬细胞浸润促进高血压发生 在盐敏感性高血压、AngⅡ诱导的高血压和高醛固酮、乙酸脱氧皮质酮⁃盐诱导的高血压动物模型中，研究人员均观察到实验动物的主动脉、肾动脉等动脉血管壁有大量的巨噬细胞浸润，而且发现当血压降低时，血管壁周围浸润的巨噬细胞数量显著减少［8］，提示血压升高可能与巨噬细胞浸润有关。高血压大鼠肾脏及心脏活检时均发现大动脉和小动脉壁有巨噬细胞浸润，导致其内膜增厚，管腔狭窄，外周血管阻力增加，表明被激活的先天性免疫细胞可引起高血压。在啮齿动物模型中，服用AngⅡ后高盐饮食会导致血压升高、皮质血管收缩和巨噬细胞在肾脏积累，这可使噬菌细胞和淋巴细胞的数量增加。肌考酚酸酯可阻断血管和肾的巨噬细胞和淋巴细胞浸润，选择性缺失白细胞C⁃C趋化因子受体2（chemokine receptor type 2，CCR2）可以抑制血管巨噬细胞重组，从而预防AngⅡ诱导的高血压。

3.2 巨噬细胞的表型与高血压 AngⅡ或盐皮质激素刺激还原型辅酶Ⅱ氧化酶可增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）和细胞因子的生成，而且通过激活NF⁃κB和含NLR家族PYRIN域蛋白3（recombinant NLR Family，Pyrin Domain Containing Protein 3，NLRP3）炎症小体，可诱导促炎免疫细胞反应。肾小管间质性肾炎可使肾内AngⅡ诱导产生的ROS增多，这可使一氧化氮清除增多并导致肾血管收缩增加，钠重吸收增加及血压升高。此外，肾小管间质性肾炎和ROS的作用也得到了多项研究的支持，氧爆发可导致血管功能障碍和血压升高，这些研究表明各种免疫抑制剂和抗氧化剂对高血压有改善作用［9⁃10］。同样地，通过限制喂食高脂肪饮食，ApoE－／－小鼠的骨髓单核细胞产生的超氧化物减少，血管壁炎性反应减轻，血压升高幅度减小。RAS阻断剂可以降低血压，阻碍肾纤维化的进展，并改善心脏重构。而巨噬细胞表达了RAS中几乎所有的组成部分，且血管紧张素1型受体（an⁃giotensin 1 receptor，AT1R）、AT2R和血管紧张素转换酶活性在巨噬细胞中呈高表达。AngⅡ可上调巨噬细胞Toll样受体⁃4的表达，诱导巨噬细胞激活NF⁃κB并促进促炎M1巨噬细胞分化。但输注AngⅡ可通过AT1R刺激骨髓生成，并促进单核细胞的积累，增强脾脏中CCR2的表达。这些研究表明，与全身性AT1R激活的抗高血压作用相比，免疫细胞AT1R激活似乎可以减轻肾损伤。

3.3 巨噬细胞激活获得性免疫介导的血管炎性反应 巨噬细胞可通过抗原递呈作用激活获得性免疫，促进血管炎性反应，升高血压。这些专有抗原递呈细胞有效地充当了先天性和获得性免疫系统之间的桥梁，并激活T淋巴细胞，调节炎症免疫应答。T淋巴细胞通过细胞因子参与高血压的发生发展，包括细胞因子的产生、激活、渗透到肾血管系统和中枢神经系统等［11］。此外，肾梗死大鼠移除淋巴结细胞或乙酸脱氧皮质酮盐处理的大鼠移除脾淋巴结细胞均需更多的血液储备来维持正常血压，这表明高血压的发展需要一个完整的T淋巴细胞免疫系统。

4 巨噬细胞参与调节水盐代谢

水钠潴留是引起血压升高的主要原因之一。有研究表明，巨噬细胞参与调节肾脏的水钠代谢并在该过程中发挥重要作用。环氧化酶（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）是催化花生四烯酸生成前列腺素的关键酶，炎性损伤可激活巨噬细胞等，进而诱导COX⁃2，触发后续的炎性反应。既往认为，应用COX⁃2抑制剂来阻断肾脏内源性COX⁃2的活性可使水钠潴留，使盐敏感型病人的血压升高。但近来研究表明，在肾脏水钠调节中，巨噬细胞发挥了重要作用。研究者发现，野生型小鼠血压升高，循环中巨噬细胞增多，但给予COX⁃2抑制剂后血压并没有进一步升高。COX⁃2基因缺陷小鼠接受野生型小鼠骨髓移植并给予高盐饮食后，血压并没有明显升高，这表明骨髓来源的巨噬细胞在盐敏感性高血压的发生中起主要作用［12］。巨噬细胞表面可表达前列腺素及前列腺素受体（prostaglandin receptor，EP），二者在前列腺素通路的下游。对野生型小鼠进行前列腺素基因缺失的骨髓移植或Cd11b⁃Cre小鼠巨噬细胞定向敲除EP4后，可出现盐敏感性高血压，这进一步表明巨噬细胞对肾脏水钠代谢存在调节作用，其机制可能为巨噬细胞通过前列腺素通路调控肾小管离子通道的表达，使钠重吸收增加，引起水钠潴留，导致盐敏感性高血压的发生［13］。

综上，巨噬细胞不但可以作为免疫细胞参与非特异性免疫应答，同时还可通过多种机制调节血压。巨噬细胞中的小胶质细胞可通过调节中枢交感神经系统、水钠代谢以及血管局部的炎性反应等影响血压。巨噬细胞浸润血管壁导致局部炎性反应，促进了血压升高，不同表型巨噬细胞可分泌多种促炎或抗炎物质来参与血压调节。巨噬细胞递呈抗原，激活T淋巴细胞，其通过细胞因子调控血压，同时通过前列腺素途径调节肾脏的水钠代谢进而发挥血压调控作用。