海藻希瓦菌相关性感染的研究进展

赵天宇 李会颖 谢宇 林永娟 俞婷婷 尹震宇

海藻希瓦菌（Shewanella algae，S.algae）是人畜共患疾病的重要致病菌之一，广泛分布于自然界尤其是海洋环境中，对人类的健康危害极大。海藻希瓦菌可引起败血症、皮肤及软组织感染、腹部及肝胆感染、呼吸道感染、耳部及眼部感染、骨骼感染、脑膜炎、心内膜炎等。随着免疫功能低下人群的增多，经济发展导致滨海城市旅游业的推广，抗生素广泛应用致使细菌耐药性的增强，这一条件致病菌引起的机会性感染日益增多。本文对近年来国内外海藻希瓦菌所致感染性疾病的相关研究报道做一综述，分析其生物学特点、易感因素和诊疗方案，以期为临床实践及未来的相关研究提供依据。

1 海藻希瓦菌的生物学特点

海藻希瓦菌归属于希瓦菌属（Shewanella），是一种革兰氏阴性兼性厌氧杆菌，最早于1990年为Simidu等［1］所定义，随后被证实能产河豚毒素、胞外酶及铁载体，并能在羊血琼脂平板上溶血［2⁃4］。海藻希瓦菌是希瓦菌属的临床标本中最多见的一种，据报道，在临床分离菌株中的占比可达80%［5］，其广泛分布于自然界，在水产品及水环境中尤其多见。菌体为中等粗细，无芽孢，呈直杆状或微弯曲，大部分单个或偶有短链状排列；耐盐、耐热，能在42℃及6%生理盐水环境下生存；能产硫化氢，能将硝酸盐氧化为亚硝酸盐，对氧化酶、明胶酶和触酶多呈阳性反应，但对淀粉酶、己二酸和苯乙酸多呈阴性结果，且多不能利用碳水化合物（如阿拉伯糖、纤维二糖、甘露糖、甘露醇等）［6⁃8］。

2 海藻希瓦菌的毒力因子

现已证实海藻希瓦菌能够产生众多毒力因子，如河豚毒素、溶血素、胞外酶及铁载体等［2⁃4，8］。铁对海藻希瓦菌的生长至关重要，在许多机制中起着关键作用，其新陈代谢离不开铁元素。铁元素在人体内多以化合物的形式存在，海藻希瓦菌难以直接利用，但其能够通过产生对铁具有极高亲和力的铁载体及其受体，从宿主体内或环境中的转铁蛋白、乳铁蛋白中获取铁。铁载体不仅是海藻希瓦菌获取铁的重要途径，也是其毒力因子之一［3］。海藻希瓦菌普遍携带有同源基因hlyA、hlyD、hlyⅢ及tolC，能够编码溶血素操纵子，使菌体分泌外毒素并产生毒性反应：hlyD、hlyⅢ和tolC编码ABC转运体分泌hlyA，而hlyA能够编码组装RTX蛋白毒素α⁃溶血素，从而改变细胞膜的通透性，使病人或动物宿主的细胞溶解［9］。此外，有学者认为海藻希瓦菌的感染还有可能与Ⅵ型菌毛、外膜蛋白OmpA、Ⅵ型分泌系统T6SS、Ⅵ型分泌效应蛋白磷脂酶A1、胶原酶、细胞外DNA酶、酪蛋白水解蛋白酶亚基P（ClpP）、脲酶等的表达及分泌有关［10⁃11］。

3 海藻希瓦菌相关性感染的既往研究

希瓦菌属目前已鉴定出有六十余种，与临床感染相关的有4种：海藻希瓦菌（Shewanella algae）、腐败希瓦菌（Shewanella putrefaciens）、厦门希瓦菌（Shewanella xiamenensis）和鲍鱼希瓦菌（Shewanella haliotis），但常见的希瓦菌相关性感染病例仍然多涉及到前两种，尤其以海藻希瓦 菌相关感染为主。Vignier等［12］及Yousfi等［13］分别分析了1973～2011年Pubmed上56篇260例希瓦菌属相关性感染的文章（其中44%明确为海藻希瓦菌所致）和2012～2016年的46篇报道的82例感染病人。病人年龄0～91岁，65岁以上老年病人占28%，免疫功能低下者占11%，合并其他基础疾病的病人比例为68%～82%。53%的病人存在皮肤或黏膜破损，68%曾接触过水环境（接触海水环境者占总数的41%～44%）。疾病谱显示，占比超过10%的5个感染部位分别为耳部感染（33%）、菌血症（18%～28%）、皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTI）（24%～27%）、腹 部 或 胆 道 感 染（17%）、呼吸道感染（13%），其余少见感染部位有骨骼感染、尿路感染、眼部感染、心内膜炎、心包炎、脑膜炎和脑脓肿等，总体死亡率为8%～13%。另外，Liu等［14］2013年以亚裔为主的研究认为肝胆感染占42.8%。

2017 年Martín⁃Rodriguez等［15］报道分析了西班牙大加那利岛2000～2016年的一系列病例，发现海藻希瓦菌相关性感染在希瓦菌属所致的感染中占56.4%，而有87.5%的病人合并至少1种基础疾病，44.1%的病人有近期海水接触史或海鲜食用史，这些结论均与上述研究相似。但值得注意的是，在Martín⁃Rodriguez的研究中，2000～2007年的病例均培养出腐败希瓦菌，而相比之下，从2008年开始检索到的病例中有81%被确定为海藻希瓦菌。这种现象可能是因为：随着人们对不同种类希瓦菌属之间生化和表型特征认识的更新［4］及分子技术（包括16S rRNA和gyrBDNA测序）的进步［16］，现在能够将过去被识别为腐败希瓦菌的海藻希瓦菌株更为准确地辨别出来。

4 近年来海藻希瓦菌相关性感染的报道

以中文检索词“海藻希瓦菌、海藻施万菌”与英文检索词“Shewanella alga、Shewanella algae”为关键词，检索维普、知网及PubMed数据库：总共检索出2015～2020年总共25篇报道，涉及48例海藻希瓦菌相关性感染病例的临床资料［15，17⁃39］。这48例病人年龄0～86岁，平均年龄为52.2岁，半数以上（52%）为60岁以上老年人，而75岁及以上高龄老人占10%。男性占绝大多数（40例），且以亚洲病例为主（52%），包括印度、中国、中国香港、日本、马来西亚，合并至少1种基础疾病的病人占73.8%（31例），死亡率为16.7%。

48例病人标本来源有血液、胆汁、感染组织或分泌物、胸腹水、脑脊液等，有54.1%的病人合并有多种细菌感染。上述病人的感染部位以皮肤及软组织最多见（33例，68.8%），包括蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、脓肿、脓胸、慢性感染等；其次为包括败血症及菌血症在内的血液感染（22例，45.8%）；其余还可见胆道感染（4例）、肠道感染（4例）、腹膜炎（2例）、化脓性中耳炎（2例）、中枢神经系统感染（2例）、角膜炎（1例）、感染性心内膜炎（1例）。

5 海藻希瓦菌相关感染性疾病的易感因素和感染途径

5.1 易感因素 上述报道的病人多有重症创伤［35］、巨大压力［31］、外科手术［22，26，33］、恶性肿瘤［26，28，34］、服用免疫抑制剂［36］、遭受洪水袭击［27］、虚弱（被困在河边5～10 d、深 度 烧 伤）［17，32］、高 龄 且 基 础 疾 病多［19，30，33］等情况致使免疫功能低下，由此可以推断，和常见的细菌感染性疾病一致，免疫功能低下是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素之一。

除此之外，明确的皮肤黏膜伤口［17，21，31，38］、长期带管生存［20］、皮肤黏膜慢性感染［15，17］的病人也在上述报道中屡见不鲜，而2014年也曾有蛇咬伤及枪击伤后感染海藻希瓦菌的报道［40⁃41］。皮肤黏膜伤口及引流管的窦道为细菌侵入提供了现成的入口，而皮肤慢性感染也使得软组织上存在着潜在的引流窦道或盲管，为这些潜在病原体提供了潜藏的巢穴，一旦机体免疫力下降，则有可能引起感染。因此可以推断，皮肤黏膜屏障的损伤也是海藻希瓦菌所致感染性疾病的易感因素［12］。

多项研究认为，潜在的肝胆疾患是海藻希瓦菌感染的易感因素之一［14，16，42］。Vignier等［12］根据SSTI及肝胆感染的高发生率，认为海藻希瓦菌可能是存在于皮肤和消化道的定植菌。Kitaoka等［28］报道了2例肝胆肿瘤手术病人在短时间内反复出现海藻希瓦菌导致的胆道感染，这有可能是胆管系统解剖结构改变后，海藻希瓦菌定植于肠道或胆道中反复导致逆行性感染所致。丁秀荣等［43］认为，这可能与具有肝胆疾病基础的病人常常合并胆道系统的解剖异常、自身免疫力下降、肠道的黏膜屏障受损等因素引起的菌群易位有关；同时，也与海藻希瓦菌本身能表达胆汁抵抗相关基因（exbBD、galU、htpB和wecA），具有耐盐、解脂、可在胆道系统中存活的生物学特性相关［9］。

铁载体是海藻希瓦菌获取铁的重要途径，而铁对其生长发育不可或缺。Takata等［23］认为，有肝胆疾病基础的海藻希瓦菌感染病人往往合并有铁负荷过多的情况，而其所报道的病例虽然并未合并肝功能损伤，但其存在终末期肾脏病及铁代谢不良，因此推断除了肝胆疾病基础，合并终末期肾脏病（特别是伴随铁代谢不良的终末期肾脏病）等致铁负荷过多亦为海藻希瓦菌感染的易感因素。

2018 年Torri等［44］发布了一篇为期3年的意大利⁃罗马尼亚海岸海藻希瓦菌相关性感染的案例系列，证实了海藻希瓦菌的检出主要发生在夏季海水温度升高时暴露于海洋环境的病人标本，而海水温度的升高在一定程度上有利于海藻希瓦菌的生长和繁殖，这与既往的观点相符合［12，28］。另有报道显示，海藻希瓦菌相关性感染病例多见于热带和亚热带地区［13，14，17，31］。因此可以认为温暖的海水环境也是海藻希瓦菌感染的易感因素。

5.2 感染途径

5.2.1 院外获得性感染：既往报道认为，41%～44%的感染病人存在海洋环境暴露［12⁃13］。Torri等［44］的意大利案例系列也得出了相似的结论，17例病人中的13例有海水接触史。据多项报道，海藻希瓦菌相关性感染病例多见于夏季的热带、亚热带沿海地区，如印度、中国台湾、日本、韩国等，这些地区多有生食海产品的习俗，部分感染病人有明确的生鱼饮食病史［13，14，17，23，31］；病人职业涉及渔夫、海军陆战队士兵等，均有相当大的机会接触到海产品及海洋环境。此外，也有加勒比海边度假的旅行者及直接吸入了入海口附近的河水而感染海藻希瓦菌的病例［32，38］。据此可以认为，直接食用海产品或生鱼及通过皮肤黏膜损伤直接或间接地接触水环境（尤其是皮肤伤口直接接触到海水环境）是海藻希瓦菌的主要感染途径之一。

Shanmuganathan等［20］的研究显示，病人居住地为废弃的矿区，且并无明确的海水接触病史，因此可以推测，不仅是海水环境，暴露于矿区积水及矿物也有可能是海藻希瓦菌的感染途径之一。

5.2.2 院内获得性感染：据Vignier等［12］报道，海藻希瓦菌相关性疾病中医源性感染占19%。2008年有报道，韩国一家三甲医院普外科病房因共用量杯导致了31例希瓦菌感染的爆发，后证实其中25例与海藻希瓦菌相关［42］。2010年周明明等［45］在温州第一医院某院区水龙头表面分离出携带新型喹诺酮类耐药基因亚型qnrA7的海藻希瓦菌菌株，这也进一步证实院内获得性感染也是海藻希瓦菌（尤其是耐药性菌株）相关感染不可分割的一部分，做好院感相关工作是控制播散的合理有效手段。

6 海藻希瓦菌相关性感染抗感染方案的选择

海藻希瓦菌相关性感染作为一种病原体明确的感染性疾病，在治疗上除了针对局部感染病灶的外科治疗（如局部脓肿的引流、坏死肢体的截肢）以及针对全身感染中毒症状的对症支持治疗之外，最关键的一点就是针对病原菌的抗感染治疗。在几乎所有的病例中，针对性地选择敏感抗菌药物都是治疗方案的基石。已有多项研究证明，海藻希瓦菌作为一种革兰氏阴性菌，对大部分抗革兰氏阴性杆菌的抗菌药物尤其是第三代头孢菌素、哌拉西林、环丙沙星、庆大霉素、亚胺培南和美罗培南等均有较好的敏感性［4，12⁃16，44，46］。但现有的大部分研究多针对发生在海洋生物身上的海藻希瓦菌相关性感染或分离自环境的海藻希瓦菌菌株体外研究，针对人类感染海藻希瓦菌病例的研究较少。基于文献，本文列出了海藻希瓦菌标本对多种临床常用于针对革兰氏阴性杆菌的抗菌药物的敏感性数据［15，17⁃39］：青霉素类（87.5%～96%）、第三、四代头孢菌素 类（87.5%～100%）、碳 青 霉 烯 类（93.3%～96.7%）、氨基糖苷类（100%）、喹诺酮类（96.7%～100%）、复方新诺明（96.7%）和米诺环素（86.7%）。结合上述研究可以证实，从人类感染标本中培养出的海藻希瓦菌对抗菌药物的敏感性与既往研究相似，即对大部分抗革兰氏阴性杆菌的抗菌药物均为敏感，在大多数病例中，病人使用敏感抗菌药物后都能取得不错的疗效。

7 小结

近年来海藻希瓦菌相关性感染病例在世界各地都有报道，常见于老年体弱、免疫功能低下的人群，值得关注的是，报道的病例有半数以上为老年人，且75岁以上的高龄老人占10%，这可能与人类寿命的延长及老年人免疫功能减退有关。有无潜在肝胆疾患、皮肤潜在感染、生鱼虾食用史、伴或不伴海水接触史（尤其是开放性伤口直接接触温暖地区的海水）等均会增加海藻希瓦菌的感染风险；SSTI和血液感染则是最多见的感染类型。此外，过去报道中多见的肝胆感染及耳部感染病例在近来的报道中较少见，这可能与作者和杂志社在发表病例报道时更加偏向于发布少见的个案和典型表现的案例所导致的发表偏倚有关。但除此之外，近年来海藻希瓦菌相关的感染病例有越来越多见的趋势，且随着新技术和新认识，某些过去被认为是其他致病菌引起的感染被正确识别为海藻希瓦菌感染。据此不难推断，海藻希瓦菌导致的感染性疾病实际上比已知病例要多。但即使如此，海藻希瓦菌相关性感染病例的数量仍然不多，资料的搜集具有一定难度，临床工作者对其引起的感染认识不足，因此海藻希瓦菌作为少见的条件致病菌反而更应该引起临床工作者的高度关注。作为临床工作者，更应提高对海藻希瓦菌相关性感染的认识，对于存在皮肤黏膜溃疡，尤其是下肢皮肤慢性溃疡的病人，需要积极问诊有无海水接触史、旅游史，有无生鲜生鱼进食史，及早发现异常情况；一旦发现感染征象，可尽早取标本送检细菌培养及药敏实验，根据结果明确诊断并调整抗感染方案，以缩短病程，提高疗效。