雷西莫特：一种潜在的多适应证免疫调节药物

孙 刚，朱晓辰，顾 军，毕新岭

(海军军医大学长海医院皮肤科，上海 200433)

雷西莫特(又名R-848或S-28463)是咪喹莫特的类似物，在体外和体内都具有免疫调节特性。雷西莫特和咪喹莫特属于通过Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)激活免疫细胞的免疫应答调节剂，尽管结构相似，但两种药物与TLRs的作用是不同的，雷西莫特可以激活TLR7和TLR8，而咪喹莫特只能激活TLR7[1]。由于TLRs在启动先天性免疫和炎症反应中的关键作用，靶向TLRs已成为治疗病毒性疾病的潜在方法[2]。基于咪喹莫特在临床的应用，雷西莫特也逐渐成为一种更具潜力的多适应证免疫调节药物。

1 药物化学性质

雷西莫特由3M制药公司在20世纪80年代早期开发，当时用来识别和抑制2型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type 2,HSV-2)。其化学名称是咪唑喹啉4-氨基-2-乙氧基甲基-α，α-二甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-乙醇，为一种低分子量化合物，分子式为C17H22N4O2，结构与咪喹莫特类似[3]。局部应用该药能够渗透到表皮内部，并促进表皮产生炎性细胞因子。由于雷西莫特透过表皮进入血液循环的概率较低，局部用于皮肤病的治疗引起系统毒性反应的可能性较小[4]。

2 药理作用

雷西莫特激活皮肤中表达TLR7/TLR8的抗原呈递细胞，后者包括朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞、髓系树突状细胞以及浆细胞样树突状细胞。抗原呈递细胞产生促炎因子和趋化因子，进一步吸引浆细胞样树突状细胞迁移到表皮，并产生干扰素(IFN)α，促进其他抗原呈递细胞产生细胞因子。此外，皮肤抗原呈递细胞识别外来抗原迁移到局部淋巴结，并诱导主要由CD4+T辅助细胞和CD8+细胞毒性T细胞(CTL)组成的Th1细胞免疫应答。这些抗原特异性T细胞离开淋巴结，通过雷西莫特诱导内皮细胞黏附分子的表达而进入受影响的皮肤区域。CTL通过穿孔素、颗粒酶B介导的细胞毒性反应破坏肿瘤细胞，CD4+T辅助细胞也可以通过CD95L等凋亡配体的表达诱导肿瘤细胞凋亡。雷西莫特还可以直接激活表皮中的效应记忆T细胞产生IFNγ，进一步增强CTL的活性和激活抗原呈递细胞[3]。此外，雷西莫特还可以增加内源性肿瘤坏死因子的产生，调整抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白的比例，阻止树突状细胞的凋亡[5]。

3 雷西莫特的应用

3.1 过敏性鼻炎的治疗 过敏性鼻炎的临床特征是吸入变应原后引发的鼻塞、打喷嚏、流涕和鼻部瘙痒。当鼻黏膜暴露于花粉、尘螨等过敏原时，先天性和适应性免疫参与过敏性鼻炎的病理生理过程，诱导特异性免疫球蛋白E (IgE)的产生，激活嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞进一步脱颗粒，从而出现临床症状[6]。雷西莫特通过诱导Th1细胞因子IFNα和IL-12的产生，同时抑制Th2细胞因子IL-4和IL-5来调节免疫反应，这表明雷西莫特可用于治疗特应性疾病。在一项腹腔注射雷西莫特干预小鼠过敏性鼻炎的研究中，发现雷西莫特可通过抑制IL-33/ST2信号通路有效地缓解过敏性鼻炎的症状[7]。

3.2 光线性角化病的治疗 光线性角化病又称日光性角化病(actinic keratosis,AK)，是一种由于慢性日光损伤引起的常见癌前病变，75%以上的AK出现在长期日光暴露的部位，如面部、头皮、颈部、手背和前臂。AK有可能发展为侵袭性鳞状细胞癌，因此AK也被称为上皮内鳞状细胞癌[8]。一项关于AK临床治疗的综述指出，患者接受浓度为0.01%、0.03%、0.06%和0.1%的雷西莫特凝胶外用治疗，每周3次，持续4周，疗效较好。使用1%的雷西莫特每天2次，持续90 d，48%的AK患者皮损完全消退[9]。一项由14个研究中心参与的前瞻性、随机、部分安慰剂对照、双盲、Ⅱ期临床试验，观察了外用雷西莫特凝胶治疗多发性AK患者的安全性、有效性和耐受性。研究结果表明，雷西莫特凝胶组的疗效显著优于安慰剂组，同时浓度为0.03%的雷西莫特凝胶比0.01%浓度的凝胶疗效更佳，但从安全性和耐受性的角度来看，较低浓度和较短应用时间可减少不良事件的发生[10]。

3.3 皮肤T细胞淋巴瘤的治疗 皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)是克隆性侵袭性T细胞引起的皮肤淋巴系统恶性肿瘤，蕈样肉芽肿(mycosisfungoides,MF)和Sezary综合征(Sezary syndrome,SS)是CTCL的常见类型[11]。外用药物治疗只能抑制疾病进展，对于晚期MF患者，干细胞移植是唯一有可能治愈疾病的方法。雷西莫特能够激活表达TLR7/TLR8的树突状细胞产生多种炎性细胞因子，可用于治疗皮肤肿瘤性疾病。使用雷西莫特联合放疗诱导抗原特异性CD8+T细胞扩增，延长了T细胞淋巴瘤小鼠的生存期[12]。ROOK等[13]给予12名早期CTCL患者外用雷西莫特凝胶，75%的患者病灶得到改善，近30%的患者病灶全部清除；T细胞受体测序和流式细胞学研究显示，90%的患者克隆性恶性T细胞减少，30%的患者恶性T细胞完全消除，结果表明雷西莫特是治疗早期CTCL的一种有效药物。

3.4 联合抗肿瘤作用 TLRs的刺激不仅能增强获得性免疫的活性和特异性，而且能诱导肿瘤微环境中髓细胞活性的改变。研究表明，通过刺激TLR7可以减少T细胞程序性死亡受体1(PD-1)的表达，并增强CD8+T细胞的细胞毒性应答，提高抗肿瘤效果[14]。雷西莫特在小鼠乳腺癌模型中表现出了较强的抗肿瘤活性，将其与抗血管生成剂舒尼替尼联合使用，明显抑制了乳腺癌细胞的生长。该研究结果显示，雷西莫特能够协同舒尼替尼抑制肿瘤血管增生，并诱导肿瘤细胞凋亡[15]。奥沙利铂耐药是临床治疗结直肠癌的主要困难之一。研究表明，雷西莫特与奥沙利铂联合应用可显著增加结直肠癌小鼠M1样巨噬细胞数量，更有效地抑制肿瘤生长，逆转结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性[16]。在一项雷西莫特联合抗肿瘤药物治疗小鼠胰腺导管腺癌的研究中，小鼠体内肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感性增强，CD8+T细胞数量和活性增加，最终肿瘤体积变小，小鼠恶病质体质改善，生存时间增加近一倍[17]。

3.5 用作佐剂 DNA免疫是一种很有前景的新型疫苗接种策略。佐剂可以充分发挥DNA疫苗的效力，这可能是因为质粒DNA只编码抗原或其部分成分，缺乏启动全面和最佳免疫反应所需的信号。当咪唑啉类化合物与其联合使用时，CD4+和CD8+T细胞反应均增强，并且明显偏向Th1免疫模式。一项研究TLRs激动剂对Th1免疫应答影响的实验发现，雷西莫特是测试的4种TLRs激动剂中最有效的，可在小鼠体内将树突状细胞和NK细胞招募到淋巴结，诱导CD4+和CD8+效应T细胞的增殖和特异性抗体OVA IgG2a的产生。可见，与其他免疫佐剂相比，雷西莫特增强Th1细胞免疫的作用更强[18]。

4 药品不良反应

雷西莫特的药品不良反应主要是皮肤局部刺激反应，如红斑、水肿、糜烂、结痂、溃疡和水疱，症状一般比较轻微，且与剂量相关。全身性药品不良反应包括发热、头痛、感觉异常。部分患者出现流感样症状，可能与细胞因子的诱导或释放有关[3,10]。

5 小 结

虽然雷西莫特已经问世多年，但近年来仍有大量针对其免疫应答调节作用的基础和临床研究。作为TLR7和TLR8激动剂，雷西莫特能刺激免疫细胞产生大量的炎性细胞因子，在促进Th1反应的同时抑制Th2反应，发挥抗病毒、抗肿瘤及抗特应性疾病的作用。随着雷西莫特基础研究的不断深入，其临床应用也不断探索开发，尤其在临床适应证、药物剂型、使用浓度、副作用等方面。关于雷西莫特的研究除了皮肤病学还涵盖了佐剂、抗病毒、抗肿瘤、抗耐药等领域，相信雷西莫特作为一个有潜力的多适应证免疫调节药物，将来能更好地应用于临床。