抑炎中药及其提取物治疗痛风急性发作研究进展

顾雯靓 牛晓亚

民航总医院中医科，北京 100123

痛风是由于长期的高尿酸血症致使单钠尿酸盐晶体在关节腔等软组织间隙沉积引起的全身性炎症疾病，病理基础主要是嘌呤代谢紊乱和炎症小体激活。其中痛风急性发作期多表现为快速发生的严重疼痛和关节肿胀，多在6～12 h内达到高峰，大多为晶体性炎症反应[1]。目前研究表明痛风急性发作期的病理机制与机体免疫炎症调节相关，包括炎症小体介导的调控作用和炎性细胞因子的激活[2]。因此，阻断炎症因子的释放对于痛风急性发作期的治疗具有重要临床意义。目前痛风急性发作期的治疗以糖皮质激素、非甾体抗炎药或秋水仙碱为主，存在胃肠道不良反应的风险[3]。近年来研究发现中草药提取物干预痛风急性发作效果显著，可弥补传统西药毒副作用大的缺陷[4]。现本文对具有阻断炎症因子释放作用的中草药及其单药提取物进行综述，以期为临床治疗痛风急性发作提供参考。

1 解表药

1.1 葛根—葛根素

葛根为豆科植物野葛的干燥根，具有解肌退热、透疹、生津止渴、升阳止泻的功效。葛根素是豆科植物野葛或甘葛藤的主要活性成分，属于异黄酮类化合物。动物实验证实葛根素能够抑制急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis，AGA)模型大鼠Toll样受体4(TLR4)-核转录因子-κB(NF-κB)炎症信号通路，减少关节腔中白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的释放，使关节滑膜组织TLR4、NF-κB表达量减少，进而减轻大鼠急性痛风性关节炎的炎症反应[5]。另有研究[6-7]发现，以葛根素为配体，以稀有金属为配位中心，通过控制反应条件设计合成葛根素-钆配合物和葛根素-钕配合物，这两种物质均对大鼠急性痛风性关节炎的关节肿胀具有抑制作用，其中葛根素-钆配合物能够降低急性痛风性关节炎大鼠血清、肝脏及滑膜中的前列腺素E2(PGE2)、IL-1β和TNF-α水平，抗炎作用强于葛根素。

2 清热药

2.1 黄芩—黄芩苷

黄芩是唇形科黄芩属多年生草本植物，以根入药，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎的功效。黄芩苷是从黄芩根中提取分离的一种黄酮类化合物，具有抑制黄嘌呤氧化酶活性、抗急性痛风性关节炎的作用。文学平等[8]研究发现黄芩苷各剂量组均对痛风急性发作期大鼠的关节肿胀具有显著抑制作用，其中黄芩苷高剂量组大鼠血清IL-1β、IL-18含量显著降低，且组织病理学观察显示黄芩苷组和秋水仙碱组大鼠踝关节炎性细胞浸润减少，提示黄芩苷有望成为抑制AGA的有效药物。

2.2 土茯苓—土茯苓总黄酮

土茯苓为百合科植物光叶菝葜的干燥根茎，具有解毒除湿去热、通利关节的功效。金晓敏等[9]研究发现土茯苓总黄酮提取物能够显著降低痛风急性发作期小鼠踝关节的肿胀程度，并且能降低滑膜组织中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平以及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)等含量，进而得出土茯苓总黄酮具有抗痛风性关节炎作用的结论，其作用机制与抑制NLRP3炎性小体轴有关。

2.3 黄花蒿—青蒿素

黄花蒿是双子叶植物纲、菊科、蒿属一年生草本植物，含挥发油，并含青蒿素、黄酮类化合物，具有清热解暑、截疟凉血的功效。从黄花蒿中提取的青蒿素已被证实是有效的抗疟疾药物。近年来有研究发现青蒿素在调节炎症性疾病中具有重要作用。有学者采用单钠尿酸盐(MSU)晶体诱导急性痛风性关节炎模型，发现青蒿素所处理的巨噬细胞NLRP3、caspase-1和IL-1β表达明显抑制，揭示青蒿素通过显著抑制Nima相关蛋白激酶7(NEK7)在NLRP3通路中的激活达到减少炎症活动的作用[10]。此外，研究还发现青蒿素对脂多糖(LPS)和MSU晶体刺激的巨噬细胞内K+的流出有抑制作用，其可抑制MSU晶体诱导的急性痛风性关节炎小鼠的足踝肿胀。

2.4 黄连—黄连碱

黄连为毛茛科、黄连属多年生草本植物，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。而黄连碱是中药黄连的特征性成分。现代研究证实黄连碱具有抗炎作用。研究[11]发现黄连碱是最有效的caspase-1抑制剂，其通过抑制caspase-1阻断NLRP3炎症反应活化发挥治疗急性痛风性关节炎的作用。此外黄连碱还可通过阻断NLRP3炎症小体的激活，阻止LPS介导IL-1β的产生以及MSU诱导的小鼠足踝肿胀。

3 泻下药

3.1 大黄—大黄酸

大黄蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的根茎，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄的功效。大黄酸是中药大黄的主要成分之一。大黄酸是双醋瑞因的主要生物活性代谢物，已被批准用于治疗骨关节炎，具有良好的安全性。董晓琴[12]研究发现大黄酸能降低大鼠血清肌酐、尿素氮、尿酸和黄嘌呤氧化酶含量，并对IL-6、TNF-α和PEG2等炎症因子具有抑制作用；同时大黄酸还能减轻果糖诱导的肾脏显微结构的改变和炎症细胞的侵蚀。国外也有研究表明大黄酸具有抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1药理活性的作用，其通过干扰NLRP3多蛋白复合物的形成，抑制caspase-1蛋白酶活性和IL-1的产生，进而发挥治疗痛风性关节炎的作用[13]。

4 利水渗湿药

4.1 萆薢—萆薢总皂苷

萆薢为薯蓣科植物绵萆薢及粉背薯蓣的干燥根茎，具有利湿去浊、祛风除痹的功效。王璐等[14]研究发现萆薢总皂苷通过抑制NALP3炎性体的装配与激活，达到抑制炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-18)分泌的目的，发挥防治痛风的作用。李国莺等[15]通过对尿酸钠诱导THP-1细胞TLR/NF-κB信号通路的研究发现，萆薢总皂苷可显著下调炎症因子TNF-α、IL-1β的分泌，使通路关键蛋白TLR4、髓样分化因子88(MyD88)、核转录因子-κB(NF-κB)的表达明显降低。萆薢总皂苷还能通过下调TLR4、NF-κB及Pro-IL-1β mRNA的表达，减少TNF-α、IL-1β的分泌而发挥抗炎作用。

4.2 玉米须—玉米须黄酮提取物

玉米须为禾本科植物玉蜀黍的花柱和柱头，具有利尿消肿、清肝利胆的功效。李萍等[16]发现玉米须黄酮提取物可减轻急性痛风性关节炎模型大鼠的关节肿胀，其高、中剂量组大鼠血清血尿酸、IL-1β水平均显著低于模型组，说明玉米须黄酮提取物能够通过抑制白细胞介素等炎症因子的表达，调控炎症信号通路，减轻水肿及炎性细胞浸润，缓解痛风性关节炎大鼠的炎症症状。律广富等[17]通过用玉米须总黄酮提取物预防性干预尿酸钠诱导痛风性关节炎新西兰家兔发现，玉米须总黄酮高剂量组滑膜组织炎症明显减轻，滑膜充血、水肿及增生不明显，且炎性细胞浸润较少。可见玉米须总黄酮提取物能够发挥抗炎镇痛作用，且对家兔急性痛风性关节炎具有改善作用。林贺等[18]研究也发现玉米须黄酮提取物高、中剂量组对尿酸钠诱导的痛风性关节炎模型大鼠的踝关节肿胀均有明显的改善，且大鼠血浆IL-1β、IL-6、TNF-α、血浆细胞间黏附分子1(ICAM-1)及基质金属蛋白酶1(MMP-1)等水平明显降低，关节滑膜组织的病理改变明显改善。以上实验均提示玉米须黄酮提取物具有较好的抗痛风性关节炎的作用。

5 活血药

5.1 姜黄—姜黄素

姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎，具有破血行气、通经止痛的功效。姜黄素系从姜黄中提取的一种多酚类物质。现代研究已经证实姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗感染等药理活性，且毒性低、不良反应少。目前研究发现姜黄素能够抑制IκBα(NF-κB的抑制蛋白)的降解，抑制NF-κB信号通路的激活，从而减少NF-κB信号通路下游的IL-1β、IL-6、TNF-α、环氧化酶-2(COX-2)、PGE2等炎症因子的表达。同时姜黄素还可以通过抑制线粒体膜电位的降低、减少线粒体活性氧簇、抑制NLRP3炎症反应活性，保护THP-1及RAW264.7单核巨噬细胞免受MSU诱导的线粒体损伤。此外，腹腔注射姜黄素可减轻MSU晶体诱导的小鼠急性痛风足及踝关节肿胀、减少炎性细胞浸润并降低髓过氧化物酶(MPO)活性[19]。以上研究提示姜黄素可能有助于预防痛风急性发作。

6 祛风湿药

6.1 秦艽—秦艽醇提取物

秦艽为龙胆科植物秦艽、麻花秦艽、粗茎秦艽或秦艽的干燥根，具有祛风湿、清湿热、止痹痛的功效。已有研究表明，秦艽乙醇提取物能够缓解大鼠关节炎组织损伤，降低炎症反应。杨彬等[20]通过大鼠实验发现秦艽醇提取物各剂量组(0.5 g/kg、1 g/kg、2 g/kg)均可抑制急性痛风性关节炎大鼠的关节水肿程度，并使血清TNF-ɑ、IL-1β、IL-6、丙二醛(MDA)水平均明显降低，同时减少炎性细胞数量，升高超氧化物歧化酶(SOD)水平，下调踝关节组织中miR-34a、p53蛋白表达，上调Sirt1、Ac-p53蛋白表达，进而得出秦艽醇提取物可抑制痛风性关节炎大鼠的炎症反应和氧化应激反应的结论。

6.2 虎杖—虎杖醇提取物

虎杖为蓼科、虎杖属多年生草本植物的干燥根茎和根，具有利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、止咳化痰的功效。马天红等[21]应用虎杖醇提取物干预急性痛风性关节炎模型小鼠，发现虎杖醇提取物能够明显缓解小鼠踝关节肿胀度，并降低小鼠关节滑膜IL-1β、IL-6和TNF-α水平以及NLRP3/ASC/caspase-1轴的蛋白和mRNA表达。

7 补益药

7.1 淫羊藿—淫羊藿苷

淫羊藿又名仙灵脾，为小檗科植物淫羊藿、三枝九叶草、柔毛淫羊藿或朝鲜淫羊藿的干燥叶，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效。淫羊藿苷为淫羊藿的主要活性成分之一。李利生等[22]研究发现淫羊藿苷能减少急性痛风性关节炎大鼠PGE2、TNF-α等炎症介质对血管内皮细胞的刺激,缓解组织破坏和细胞损伤，还可抑制炎性介质的合成及COX-2蛋白表达，改善急性痛风性关节炎模型大鼠步态评分和关节肿胀。这提示淫羊藿苷可通过抑制由尿酸盐结晶引起的炎症反应改善模型大鼠的急性痛风症状。

8 小结与展望

中医将痛风归属于“痹症”的范畴，并强调急性发作期的病理因素以风、寒、湿、热、瘀为主。因外感风寒湿热之邪，导致经络闭阻、脉络不通而发为关节炎。因此痛风急性发作期的治疗常以散寒、解热、祛湿、化瘀为主，治疗所用中药也多围绕清热、祛湿、活血等范畴[23]。除了以上常见中药及其提取物的研究，近年来还发现橙皮提取物(橙皮苷甲基查尔酮)[24]、绿茶提取物(表没食子儿茶素没食子酸酯)[25]以及白藜芦醇[26]、芹菜籽水提取物[27]、石松乙醇提取物[28]、菊苣提取物[29]、西兰花提取物[30]等均有抗炎作用，能在一定程度上抑制痛风急性发作期的关节炎症反应。随着生物技术的不断发展以及中草药分析提取技术的不断突破，中药及其提取物治疗痛风的机理将得到进一步明确，并将进一步提高中草药及其提取物防治痛风急性发作的临床疗效。