阿尔茨海默症临床治疗的研究进展

昝志远 综述，王永红 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400042)

阿尔茨海默症其目前发病机制尚不明确，被认为是一种神经退行性疾病，会导致年长人群认知功能下降和记忆障碍，严重者甚至丧失生活自理能力，加重社会经济负担。其最主要的病理特点是细胞内神经元纤维缠结及细胞外部β淀粉样蛋白(Aβ)沉积所形成的老年斑，从而出现神经元的功能障碍及突触的丢失，最终导致神经元死亡。其临床表现主要为记忆力和高级执行力障碍。此病由德国医生ALOIS ALZHEIMER首次进行了系统描述，故后来人们以其名字命名为 Alzheimer′s disease。目前，对阿尔茨海默症发病机制的研究很多，主要认为此病是一种脑内炎症引导的神经退行性疾病。目前，尚无药物可治愈，但有效的药物治疗可改善患者症状，提高其生活质量。现将近年来国内外对阿尔茨海默症疗法的探索综述如下。

1 药物治疗

目前，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的用于阿尔茨海默症患者的治疗用药有5种，即他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚，前4种用药均为乙酰胆碱酯酶抑制剂类。

1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂与N-甲基-D-天氡氨酸受体拮抗剂 目前，临床主要使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂有多奈哌齐、卡巴拉汀及加兰他敏等，N-甲基-D-天氡氨酸受体拮抗剂仅有美金刚，以上药物均为经典抗阿尔茨海默症用药，故在此不过多赘述。但需提到的是最新有文献报道，在使用多奈哌齐治疗时有极少数患者会出现横纹肌溶解。加拿大一项为期15年队列研究分析，服用多奈哌齐与使用卡巴拉汀或加兰他敏的30 d因横纹肌溶解的入院率分析表明，多奈哌齐组患者因横纹肌溶解入院率(0.06%)明显高于其他药物组，但所有患者均不需给予透析治疗[1]。以上4种基本药物在临床中该如何选择呢？一项涵盖了36个随机对照试验(RCT)的meta分析对上述4种药物进行的汇总分析发现，4种药物在治疗任何阶段的阿尔茨海默症时均具有良好的疗效及安全性，可明显延缓阿尔茨海默症患者疾病进展至少52周。通过比较其对相应认知量表的改善情况分析后指出，目前，加兰他敏是最优的选择[2]，但这仅对目前所收集的临床数据得出的结论，在临床选择时还需要结合患者本身情况及经济状况做出最优化选择。

1.2石杉碱甲 石杉碱甲是我国率先对蛇足石杉分析、提取并分离出来的单体化合物，化学结构独特，易透过血脑屏障，口服生物利用度好，对脑内乙酰胆碱酯酶的选择性高，持续时间更长，对多种认知功能缺陷的动物模型均具有改善学习、记忆等作用。GUL等[3]研究表明，石杉碱甲(0.4 mg/d)可明显改善阿尔茨海默症患者认知功能及任务转化能力，提高患者生活质量。但TSAI[4]指出，目前，关于石杉碱甲的临床试验时间较短，需长时间的临床试验以了解药效；同时，有文献指出，0.4 mg/d剂量不能改善患者认知功能，而0.8 mg/d才可改善患者认知功能，仍缺少石杉碱甲剂量时间的相关大型临床试验，但目前其在动物实验中可抑制淀粉蛋白前β-分解酶，从而减少脑脊液中Aβ蛋白，改善小鼠认知功能[5]。

1.3阿司匹林 阿司匹林属非甾体类抗炎药，可减少退行性痴呆的炎性反应。在动物实验中发现，低剂量阿司匹林可通过过氧化物酶体增殖激活α受体，降低家族性阿尔茨海默症小鼠的淀粉样斑块[6]。一项纳入16个队列研究共236 022例参与者的meta分析表明，之前或目前使用阿司匹林均可明显的降低阿尔茨海默症发病率[7]。故目前证据表明，服用阿司匹林可能会明显降低阿尔茨海默症发病率，但对阿司匹林的服用剂量和时间仍需进一步探讨。

1.4替普瑞酮 替普瑞酮别名为戊四烯酮，为萜烯类化合物，具有较强的抗溃疡作用和胃黏膜病变的改善作用，对各种胃溃疡(应激、烧灼及药物引起的溃疡)均具有良好的药效。在小肠黏膜溃疡动物模型中此药物可提高热休克蛋白70，而随后在阿尔茨海默症小鼠模型中发现，提高脑内的热休克蛋白70，可减少Aβ蛋白沉积、减少神经元凋亡以神经元退化，为替普瑞酮治疗阿尔茨海默症提供了有力的理论基础。随后日本学者对阿尔茨海默症患者进行了一项为期1年的随机安慰剂对照实验发现，其确实可改善阿尔茨海默症患者认知，但前提是萎缩尚未累及内侧颞叶[8]。但其研究组和对照组患者仅分别为42、37例，故此结论仍缺乏较大人群的临床对照试验支持。

1.5甘露特纳胶囊 甘露特纳胶囊(GV-971 商品名为九七一)是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，此药具有良好的血脑屏障通透性，目前认为其可通过2种途径改善认知功能：(1)改善肠道菌群失调。肠道菌群失调可影响宿主免疫反应，促进各种炎症性疾病的发展，从而影响脑内炎症[9]，导致阿尔茨海默症的发生。(2)GV-971可直接结合Aβ蛋白，使其成为无毒性单体。体外实验发现，其可促进小胶质细胞对Aβ蛋白的吞噬，逆转阿尔茨海默症模型的认知功能损伤[10]。此药物已于2019年11月2日批准上市，主要用于轻、中度阿尔茨海默症患者改善认知功能的治疗。但由于各种原因，目前，此药物仍具有较大的争议，主要聚焦在此药物的临床试验只持续了36周，试验周期较短，且在试验的最后阶段安慰剂组患者数据大幅度下降，且未进行追踪，故对此药仍需大规模的RCT进一步探讨。

1.6中药治疗 随着祖国医学在国际上逐渐被认可，中药治疗一些疑难病也逐渐成为热门研究方向。祖国医学对阿尔茨海默症患者主要的治疗方式为“补肾”，现阶段已发现，中医理论中的“补肾”具有营养神经的作用。现已纳入6个低偏移临床试验的meta分析发现，使用中药治疗组与使用多奈哌齐治疗组比较，其疗效并没有明显差异，而在不良事件方面，6个低偏移临床试验中仅2个研究提到了不良事件，且不良事件主要表现为消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻或便秘等，血常规在试验前后无明显差别，而在多奈哌齐组除消化道症状外，13例患者出现肝功能异常[11]。而又一项meta分析指出，与传统阿尔茨海默症药物比较，中药治疗可能具有改善患者认知功能和日常生活能力的潜在作用，但证据因纳入试验存在偏倚而受限[12]。

1.7抗精神病药物 据文献报道，30%～50%的阿尔茨海默症患者或多或少会出现一些精神行为异常，最常见者为视觉和幻觉，同时，还有攻击行为、坐立不安、抑郁等。精神行为的出现威胁了患者自身的安全，进一步增加了社会负担，同时，相比于无精神症状阿尔茨海默症患者有精神行为症状的患者的认知能力下降速度明显增快，如不治疗则会出现精神症状的加重和反复出现[13]，进而降低了改善患者生活质量的疗效，故使用抗精神病药物治疗是必要的。匹莫范色林是FDA批准上市用于帕金森患者妄想和幻觉的药物，在阿尔茨海默症患者的二期临床试验中使用匹莫范色林(34 mg/d)6周时精神症状明显改善，但在12周时无明显改善，同时，表现出较好的耐受性，目前，正在进行三期临床实验[13]。对阿尔茨海默症患者中出现精神行为方面异常及时使用药物治疗是必要的，有利于提高患者生活质量，对认知功能的下降具有一定缓解作用。同时，目前多数临床试验提示，非经典抗精神病药物可作为首选，但也有学者指出，对各种痴呆患者(包含阿尔茨海默症)的精神行为症状使用经典还是非经典类型抗精神病药物均会提高患者死亡风险，但也指出其可能受到偏移的影响且由于对痴呆分型导致样本过小[14]，仍提醒临床医师在使用抗精神病药物时需注意患者不良事件发生情况。

2 其他治疗方法

近年来，随着人们对阿尔茨海默症发病机制的探索及科技技术的进步，探索出了一些新的治疗方式。

2.1高压氧治疗 高压氧是在超过一个大气压的密闭环境中呼吸纯氧气的治疗方式，目前，主要用于一氧化碳中毒的治疗。目前认为，高压氧治疗不仅可促进侧支循环形成保护“缺血半影区”内的神经细胞，且大量的微血管形成能修复某些病变的脑血管，改善脑代谢，恢复脑功能。在治疗认知功能方面，高压氧主要用于血管性认知功能障碍的治疗，虽然其并未写入指南，但目前多项临床试验表明，高压氧治疗可改善血管性认知功能障碍[15]。而在治疗阿尔茨海默症方面并无较大的RCT及meta分析，目前，仅在动物模型[16]及病例报道[17]中指出，高压氧治疗可提高认知功能，其可能改善微循环、改善线粒体功能、减少Tau蛋白的过度磷酸化、降低脑内炎症水平等。ZHANG等[18]在阿尔茨海默症动物模型中发现，高压氧联合银杏叶提取物可通过核因子κB途径降低海马体神经元凋亡，从而改善认知及记忆能力。

2.2单克隆抗体 因目前阿尔茨海默症最主要的发病机制为Aβ蛋白在脑内沉积，而单克隆抗体类药物靶点就是Aβ蛋白，通过特异性结合Aβ蛋白，减少人脑内Aβ蛋白沉积，从而发挥其治疗作用。如塞托萨西单抗是人工合成的免疫球蛋白G1单克隆抗体，可加快脑内Aβ蛋白的清除，被认为是可治愈阿尔茨海默症的药物，但其在三期临床中发现，并没有明显降低轻、中度阿尔茨海默症患者的认知功能下降[19]。美国百建公司于2019年10月宣布旗下阿杜单抗顺利通过三期临床试验，目前已被FDA批准上市用于阿尔茨海默症的治疗，其可改善阿尔茨海默症患者认知功能，同时，具有非常好的耐受性[20]。阿杜单抗可能成为日后治疗阿尔茨海默症的一线用药。

2.3疫苗 疫苗治疗其原理主要为针对目前流行的阿尔茨海默症Aβ蛋白及Tau蛋白发病机制，即通过疫苗建立人体的体液免疫，产生特异性抗体，从而阻止Aβ蛋白沉积及Tau蛋白磷酸化。目前，已用于临床试验的疫苗有AADvac1、ABvac40、AN1792、ACC-001联合QS-21 4种，其中AADvac1是通过作用Tau蛋白途径，而其他疫苗均为通过Aβ途径。目前，所有的疫苗均在一期或二期临床试验中，且均表现出良好耐受性，其主要的不良反应为接种处反应。在目前的临床试验中仅有ACC-001联合QS-21的二期临床试验对认知功能进行了评估，结果显示，疫苗组与安慰剂比较并无明显认知功能改善。但由于目前所有的临床试验患者数均不够大(最多为213例)，随访时间较短(最长为72周)，故对疫苗是否可治疗阿尔茨海默症仍存在很大争议[21]。其次需指出的是，阿尔茨海默症疫苗目前临床试验主要用于探索其对已患有阿尔茨海默症(无论轻、中、重度)患者的安全性，并无对健康者的队列研究，因此，健康者通过阿尔茨海默症疫苗的注射是否可预防阿尔茨海默症不得而知。

2.4激素 目前，关于雌激素可改善认知功能的的争论一直持续存在，而争论源自于人们对阿尔茨海默症的流行病学的统计分析发现，此病受累的人群主要为绝经后女性，故有学者指出，雌激素或其他女性激素的缺乏导致阿尔茨海默症的发病，而在后续的研究中发现，雌激素受体可通过抑制淀粉蛋白前β-分解酶进而导致人体内Aβ蛋白沉积[22]，另外还有综述指出，较高的雌激素与较低的黄体生成素可提高空间记忆能力[23]，但英国的一项KEEP实验[24]及芬兰大人群对照试验表明，雌激素并不能提高认知功能，降低阿尔茨海默症发病率，而芬兰2019年的安慰剂对照试验结果更是提示使用雌激素者阿尔茨海默症发病率相比于未使用雌激素者有轻度升高，不推荐对绝经前后妇女使用雌激素预防阿尔茨海默症[25]。

2.5毒蕈碱受体激动剂 M受体激动剂分为5种类型，即M1～M5型。目前，M1～M3型的生理意义已明确，而M4、M5型至今尚未明确。在M1～M3型中M1型在外周系统分部较少，主要分部在脑内，尤其是大脑皮层及海马体。占诺美林是一种选择性M1型，可选择性激动M1型，因其对M2、M3型选择性弱，故理论上讲，对胃肠道的作用较弱，而主要发挥脑内生理作用，引起神经元兴奋，具有良好的耐受性。由于目前此药仅用于科研，且明文禁止使用于临床，故暂无此药临床试验的相关研究。VARDIGAN等[26]通过在猕猴进行的多奈哌齐与占诺美林及新M1型的对比研究表明，M1型在改善认知功能方面具有较大的优势，在猕猴的不良反应主要表现为流涎、呕吐等胃肠道症状为主。虽然在动物试验方面取得了成功，但以占诺美林为代表的M1型用于阿尔茨海默症治疗仍需要很长一段路要走。

2.6血浆治疗 血浆是血液去除红细胞、白细胞、血小板后的液体成分，因血浆中含有大量凝血因子、清蛋白、球蛋白和各种抗体，故现在临床使用血浆主要用于纠正凝血功能异常、增强免疫力等。对血浆治疗阿尔茨海默症的理论依据主要在于斯坦福大学研究表明，金属蛋白酶组织抑制剂2在人类脐血浆、年幼小鼠血浆中含量丰富，可提高突触可塑性，提高空间记忆能力，并在小鼠实验中取得成功[27]。随后在临床试验中发现，具有非常好的安全性和耐受性，并可改善轻、中度阿尔茨海默症患者脑功能[28]，但其样本量过少，仅18例，所得结果并未进行统计学矫正，故对输入健康者新鲜冷冻血浆是否可改善阿尔茨海默症患者症状仍需大样本RCT进一步探讨。

3 展 望

目前，阿尔茨海默症的发病机制尚不清楚，但至少比较公认的是此病是一个多因素共同影响所致，目前，国内外开始针对阿尔茨海默症的发病机制寻找可治愈阿尔茨海默症的方法。如据文献报道，Verubecestat可抑制淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1，可减少健康者及阿尔茨海默症患者脑脊液中Aβ蛋白约60%，但一项为期104周的双盲RCT表明，不论何种剂量Verubecestat均不能改善认知功能，且接受此药物的治疗组与安慰剂组比较，认知功能及日常功能评定较差[29]。此外还有研究表明，马来酸依冬那匹克(T-817MA)可增加大鼠海马切片中皮质和神经突触生长，增强非人灵长类动物受伤后神经重塑和运动功能恢复，目前，其作用机制尚不明确，可能对阿尔茨海默症患者来说可获益，在其早期2a实验中也表现出了较好的安全及耐受性[30-31]。一项2期临床对照试验发现，马来酸依冬那匹克虽然具有良好的耐受性，但对轻、中度痴呆患者并未改善其认知功能[32]。类似于这样药物治疗失败的例子比比皆是，虽然目前并未在阿尔茨海默症的药物治疗方面取得突破性进展，但对阿尔茨海默症发病机制及治疗药物的探索永远不会停止，相信在不久的将来，终将攻克阿尔茨海默症，为饱受疾病之苦的阿尔茨海默症患者带来希望。