富血小板血浆疗法在膝关节骨性关节炎治疗中的研究进展*

彭 玲 综述，孙雪华 审校

(1.滨州医学院，山东 滨州 256600；2.滨州医学院烟台附属医院，山东 烟台 264100)

膝关节骨性关节炎(KOA)是一种多因素导致的以关节和关节软骨基质降解为主要病理表现的关节退行性疾病，尤其是在老年人中的患病率逐年增长，并随年龄增长呈上升趋势[1-2]。目前，治疗KOA的方法有非手术治疗如口服药物治疗、局部外用药物、腔内注射透明质酸(HA)、针灸推拿和手术治(如关节穿刺、关节冲洗、关节置换)等。但尚无一种完全有效的方法能彻底治愈KOA。即使目前手术治疗被认为是一种相对有效的治疗KOA的方式，但由于沉重的经济负担、生理不耐受、术后严重并发症(如深静脉血栓形成、感染)等让部分患者对手术治疗方式望而却步。因此，寻求一种新的方法治疗KOA尤为紧迫，也成为国内外学者的研究热点。近年来，富血小板血浆(PRP)逐渐被熟知，使用PRP注射治疗肌肉骨骼肌疾病也日益普遍。大量临床数据也表明，PRP可安全、有效治疗肌肉骨骼疾病[3]，且腔内注射PRP治疗KOA的疗效较腔内注射HA更为显著。PRP是自体外周循环血离心后得到的高于正常生理水平的血小板制剂，其中含有大量生长因子和炎性调节因子[4]。不同因子之间在机体复杂的环境中协同作用，可促进细胞迁移、增殖、分化、受损组织血管修复等从而有利于加速组修复和促进组织再生[5]。这就为研究治疗KOA的方式提供了创新方法和理论基础。

1 PRP简介

1.1PRP定义 PRP[6]是自体循环血经离心提取出来的血小板浓缩物，这使血小板浓度明显高于正常基线水平，所含生长因子浓度也大幅度增加。PRP采集便捷，处理简便。由于来源于自体，大幅降低了发生血液性疾病传播的风险，应用也相对安全、可靠。1998年MARX 等[7]率先将PRP技术用于口腔外科手术，同时指出PRP中富含的生长因子可增强骨移植，这至少支持了PRP可用于临床骨科疾病，对有效治疗KOA具有一定支撑依据。

1.2PRP主要成分及作用 PRP作用的发挥有赖于高浓度血小板有释放超生理量的各类必要生长因子及生物活性蛋白的能力[8]。如胰岛素样生长因子、血管内皮细胞生长因子、转化生长因子-β(TGF-β)、成纤维生长因子(FGF)、血小板源性生长因子、结缔组织生长因子、表皮生长因子等[6,9]。这些生长因子能促进自体组织细胞迁移、增殖、分化等，对低愈合潜能的组织具有增强修复能力的作用[8]。因此，能促进创伤愈合和组织老化损伤的修复。TGF-β是关节软骨生长、发育和维持及损伤修复的重要生长因子[10]。有研究表明，TGF-β能促进成骨细胞增殖、分化，抑制破骨细胞生长而调节骨代谢紊乱[6]。ASEN等[11]在小型猪股骨内侧髁骨软骨缺损处植入TGF-β释放支架,观察了软骨缺损中软骨的发生，结果显示，TGF-β在活体内持续存在可明显促进早期软骨的整体结构修复，诱导有效的软骨形成。FGF也能促进生成大量成骨细胞，抑制破骨细胞成熟、分化，因此，可用于骨骼系统。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是最有效的体外软骨细胞分裂素之一,可加速软骨代谢。有研究表明，bFGF具有刺激软骨细胞增殖和基质合成的作用，也有研究表明，bFGF可促进软骨细胞DNA合成及增加胞外基质中葡萄糖醛酸含量，从而具有促进软骨修复的作用[12]。

2 PRP对KOA患者的影响

2.1PRP可促进KOA患者软骨修复 KOA患者多有软骨损坏。有研究表明，PRP可促进软骨修复，因此，PRP用于关节软骨的缺损越来越受到重视。IGF-1具有一定的修复组织和再生软骨能力。MOUSAEI等[9]对30例KOA患者关节内注射了PRP，结果显示，IGF-1在KOA中表达增强，表明PRP可通过促进IGF-1诱导软骨基质形成。有研究将32只雄兔均分为4组，A组行假造模，不切断内侧副韧带，B、C、D组建立兔KOA动物模型切除内侧副韧带，A、B组给予关节腔内注射生理盐水，C组给予关节腔内注射兔PRP，D组给予关节腔内注射HA。6周后于电镜下进行全层膝关节软骨组织切片形态学观察，结果显示，相比于其他3组，C组雄兔软骨层增厚更加明显，且细胞排列规整，层次分明，未见基质明显失染。说明PRP能一定程度促进软骨细胞再生，减轻关节软骨磨损[13]。BOAKYE等[14]将12只新西兰大白兔制作为同样的软骨缺损模型，随机一侧膝接受PRP治疗，对侧膝关节接受生理盐水治疗，术后3、6、12周切除整块膝关节并进行软骨切片TGF-β1抗体染色以评估软骨细胞阳性率。结果显示，经PRP治疗的膝关节TGF-β1明显升高，且各时相均高于对照组侧，表明PRP可通过增加TGF-β1表达促进软骨细胞再生。经PRP治疗后可加快KOA患者软骨修复进度，降低炎症指数评分，提高临床治疗率[15]，为应用PRP治疗软骨缺损进一步提供了有力依据。

2.2PRP可有效改善KOA患者临床症状

2.2.1PRP腔内注射可明显缓解患者疼痛 SANCHEZ等[16]最先发现关节腔内注射PRP能有效改善KOA患者临床症状，明显减轻KOA者疼痛和改善患者关节活动障碍状态。国内外学者也通过对照研究、病例分析、列队研究等证实了PRP对KOA的确有效。有研究表明，使用关节腔注射PRP缓解患者疼痛效果较单纯口服止疼药物效果好。也有学者指出，PRP治疗对KOA患者疼痛、生理功能和生活质量均具有积极影响[17-18]。有研究对KOA患者进行腔内注射PRP治疗，以疼痛视觉模拟评分(VAS)和西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)评分评估疗效，结果显示，与治疗前比较，患者VAS、WOMAC评分均明显下降[17，19]。PRP对膝关节炎的疗效不仅体现在于西方国家，一项关于PRP对日本KOA患者疗效的研究中采用VAS评估疗效，结果显示，患者疼痛可于48 h内得到基本解决,且随访结果显示,缓解患者疼痛达6个月的潜力[20]。再次证实PRP治疗膝关节骨关节可获得较满意的临床效果。陈玉书等[21]进行的PRP对KOA疗效的研究结果显示，经PRP治疗后KOA患者VAS、Lysholm膝关节评分均较治疗前有所改善。进一步验证了PRP腔内注射对KOA的疗效，且PRP治疗KOA的疗效随剂量增长可有一定程度增加。TAVASSOLI等[22]发现，多次注射PRP较单次注射PRP治疗KOA后WOMAC评分下降更加显著。除腔内单一注射PRP外，PRP联合HA治疗KOA也能安全、有效地改善患者膝关节活动功能，缓解疼痛，效果比单一注射PRP更加显著[23-24]。初步显示PRP能有效减轻KOA患者疼痛，为PRP治疗KOA提供了临床应用试验基础。

2.2.2腔内注射PRP可减轻KOA患者炎性症状 PRP已被证实通过一些生长因子具有抗炎作用[25]。因此，可缓解患者膝关节的炎性表现，从而改善关节活动功能状态。有研究发现，KOA患者血浆及关节滑液中白细胞介素-17(IL-17)表达水平明显高于健康者，IL-17属促炎性细胞因子，可介导组织的炎性反应[12]。PRP可使膝关节炎患者膝关节液中IL-17表达水平降低，从而减少IL-17对软骨组织的破坏[26]，在一定程度上保护了KOA患者膝关节软骨组织，缓解患者炎性症状和改善关节功能。花生四希酸可通过环氧化酶诱导其代谢并释放前列腺素和白细胞三烯导致发热、疼痛、白细胞渗出等炎性反应。KOA患者膝关节炎症程度与关节液中花生四希酸水平呈正相关。咸杰等[13]发现，经PRP治疗后关节液花生四希酸水平明显下降，说明KOA患者炎症得到了一定程度的控制。证明PRP的确有助于改善KOA患者炎性症状，进一步可缓解患者因炎症导致的疼痛。

2.2.3PRP可改善膝关节功能活动 KOA患者最困扰的问题是影响日常活动功能，KOA患者进行步态分析可客观地发现患者步态异常，对患者日常行走及其他生活活动造成了巨大影响。有研究发现，KOA患者膝关节屈伸范围、内外旋范围、前后位移范围、内外位移范围均较正常膝关节有所减小[27]，不仅与膝关节周围软骨组织的退变受损有关，同时，因患者本身关节活动时的疼痛不适感限制了膝关节活动，进而影响其行走。腔内注射PRP在一定程度上有助于患者改善膝关节活动度，以步行活动、上下楼梯、关节活动度、关节肿胀程度改善为著[28]。膝关节活动范围的改善可能与膝关节周围软骨组织得到一定修复，以及疼痛得以缓解有关。

3 PRP注射是安全、有效的

PRP作为一种治疗性制剂在临床的应用日渐广泛，其安全性备受关注，近年来，大量证据表明，PRP注射是安全的[29]。一项关于统计近年来PRP治疗KOA的综述文章再次证明PRP是一项有效干预KOA的方式，且没有增加发生不良事件的风险[30]。为今后在临床应用PRP治疗骨关节炎提供了扎实的选择依据，且相对于手术这种有效治疗膝关节炎的方式，PRP对膝关节组织的二次损伤较轻，避免了患者遭受二次伤害，更有助于膝关节炎的恢复[31]。无疑使PRP成为治疗KOA不可多得的选择。

4 PRP与HA治疗KOA的疗效比较

临床研究已证实关节内注射单一PRP和HA均可有效治疗KOA,但目前的临床研究证明PRP缓解关节疼痛、改善膝关节功能的效果优于HA[25,32]。国内学者采用对照性试验向膝关节骨关节炎患者关节腔分别注入PRP作为研究组，注射HA作为对照组，分别于治疗后1、3、6个月比较2组患者VAS、WOMAC评分。结果显示，2组患者治疗后各时间点VAS、WOMAC评分均有所降低,且PRP组患者VAS评分改善较HA组更明显[33-34]。国外也有学者采用随机对照研究的方法发现，PRP治疗膝骨性关节炎的效果优于HA[22,35]。HUANG等[36]将120例早期KOA患者随机分为HA组、PRP组和皮质类固醇组，使用WOMAC评分评估第1次注射前和第3、6、9、12个月的疗效。结果显示，2组患者截止到第3个月WOMAC评分下降趋势相当，PRP组患者第6、9、12个月WOMAC评分明显低于其他2组。表明PRP与HA治疗KOA的短期效果相当，但PRP长期疗效优于HA。ANNANIEMI等[37]发现，腔内注射PRP较腔内注射HA能更好地改善膝关节炎患者关节活动度，更明显地降低VAS、WOMAC评分。吕帅洁等[23]也发现，随治疗时间延长,HA组患者较PRP组疗效下降更加明显。一项比较腔内注射PRP与HA对KOA的疗效的meta分析结果同样显示，相对于接受HA治疗的患者,关节内注射PRP患者症状得到更明显、更持久的改善[38]。同样有学者在KOA治疗后的随访过程中发现，经PRP治疗患者膝关节新生组织占软骨损伤面积百分数高于HA治疗者[15]。由此可见，关节内注射PRP与HA短期疗效无明显差异，但缓解疼痛、改善关节活动功能长期效果较HA更明显，值临床推广应用。

综上所述，PRP可有效治疗KOA，缓解KOA患者临床症状，尤以减轻患者疼痛为著，且可提高膝关节关节活动度，改善关节功能，提高患者生活质量。腔内注射PRP治疗KOA效果较腔内注射HA更加明显，尤其是远期疗效更为优越。为今后在临床工作中选择PRP注射治疗KOA奠定了理论依据。从目前相关研究结果来看，腔内注射PRP治疗KOA是安全、有效的，且不会增加不良事件发生率，但仍需大量研究进一步证实，其安全性及远期疗效仍需大量研究进行随访。另外，PRP腔内注射是否存在最佳剂量、最佳使用时机，以及是否可用同种异体血替代自体血以减少采血对患者的二次损伤等均需进一步研究。