老年人甲状腺结节相关性研究进展

杨艳丽 崔岱

甲状腺结节是最常见的甲状腺疾病，其发病与遗传、年龄、性别、碘营养状态、头颈部放射史等多种因素有关。在碘充足地区，触诊发现的甲状腺结节检出率约为1%～5%，而应用高分辨超声甲状腺结节的检出率可高达19%～68%[1]。老年人的甲状腺结节患病率更高，文献报道≥60岁人群中甲状腺结节的发生率近80%[2]，且老年病人中未分化癌、淋巴瘤等恶性度较高的甲状腺肿瘤发生率较高，因此需重视老年人群甲状腺结节的诊治。

1 老年人甲状腺结节临床特点

1.1 结节患病率升高 老年人群甲状腺结节的患病率明显高于中青年人群。然而，年龄与甲状腺结节患病率是否存在线性正相关，目前尚有争议。有学者认为老年人甲状腺结节的发病率增高很大程度归因于老年人群更广泛采用超声等影像学检查进行体检。既往有研究认为年龄通过“双峰模式”影响甲状腺结节的患病率及良恶性，即在<30岁与>70岁的人群中检出甲状腺癌的风险升高[3]。但近期较多观点认为，年龄可能并非以“二分法”的方式影响分化型甲状腺癌(DTC)的生物学行为及预后，而是通过“累积效应”作用于甲状腺结节，即DTC的行为除与年龄有一定的相关性外，与伴随衰老出现的各种累积变化的相关性更强，包括基因突变、免疫衰老和激素变化等[4]，但具体机制尚不明确。

1.2 多发结节、较大结节的比例增高 老年病人中，多发结节、较大结节的发生率升高。Kwong等[5]研究提示，甲状腺结节的数量与年龄呈线性关系。该研究按照年龄分层，发现>1 cm的甲状腺结节在20～29岁组平均为1.55个，而>70岁组平均为2.21个，>70岁病人较大结节的数量较年轻病人增加43%。

1.3 良性结节为主，恶性结节风险降低，但恶性度高的甲状腺癌发病率升高 甲状腺恶性结节的发病率随年龄升高而降低。一项甲状腺细针穿刺(FNA)的研究发现，20～49岁组甲状腺癌的患病率为17%～23%，而70岁(±14岁)的病人仅为13%，提示老年病人恶性结节的患病率降低[5]；老年病人中，虽然乳头状癌(PTC)的占比下降，但预后较差的病理类型，如甲状腺髓样癌、未分化癌、淋巴瘤的比例随年龄逐渐升高，且这种趋势在>45岁人群尤为明显[6]。

1.4 甲状腺癌预后较差，易复发，再次手术的比例较高 一项意大利的研究显示，甲状腺癌总体死亡率为3.53%，但老年病人可达22.5%[7]。推测其原因包括：(1)老年病人大多有基础疾病或合并症，如高血压、冠心病等，增加死亡风险；(2)随着年龄增加，DTC可能去分化或转分化，对放射性碘治疗的反应性降低；(3)老年病人诊断时相对较晚，肿瘤发生腺体外侵袭及远处转移的风险较大；(4)大部分DTC随年龄增加其侵袭性增强，有研究发现超高龄组DTC的大小、数量、腺体外侵袭以及淋巴结转移和远处转移率均明显增加[8]；(5)尽管老年病人的微小乳头状癌较中青年进展缓慢，但若发生远处转移，可明显影响老年病人预后，而对年轻病人的预后无明显影响[9]；(6)年龄影响甲状腺癌的复发，老年病人因肿瘤复发而再次手术的比例升高[10]。

2 老年人甲状腺结节的诊断

2.1 体格检查 甲状腺触诊可初步检查甲状腺结节，但一般只能触及较大的结节。在无明显缺碘的地区，通过颈部触诊的甲状腺结节检出率约6%。触诊提示恶性的征象包括：结节质地偏硬、活动度欠佳、伴颈部淋巴结肿大等。

2.2 高分辨超声 高分辨超声目前被广泛用于甲状腺结节的筛查与评估，怀疑恶性的征象包括：边界不清、伴微小钙化、纵横比大于1、结节内血流紊乱等。通过超声，>65岁老年人结节的检出率近80%[2]。由美国放射学会(ACR)提出的甲状腺成像报告和数据系统(TI-RADS)现广泛应用于临床，但是该系统在老年人群中的研究较少。史宜鑫等[11]研究发现，TI-RADS预测老年人群甲状腺癌ROC曲线的AUC为0.731，以TI-RADS 3级(TR3)为临界值诊断恶性结节的敏感性和阴性预测值均明显高于TR4；而以TR4为临界值的特异性、准确性和阳性预测值均明显高于TR3，提示TI-RADS对老年甲状腺结节有一定的诊断价值，但总的诊断效能不够理想。师晓洁等[12]的研究也提示随年龄的增长，TI-RADS的特异性和敏感性均有所下降，推测TI-RADS在老年人群中诊断效能下降的原因包括：(1)老年人甲状腺结节往往病程长，瘤体易囊性变，而恶性结节囊性变与结节性甲状腺肿囊性变之间有时易混淆；(2)老年人甲状腺疾病发病率较高，甲状腺多源性疾病的声像图表现出复杂性，导致了声图像的难辨性；(3)老年病人低分化型甲状腺癌的发病率有所增高，而高分辨超声对这些恶性结节的诊断率有所下降。

2.3 FNA FNA是评估甲状腺结节性质的较好方法，在>70岁的老年人群中，Wang等[13]通过FNA的细胞病理学标本与手术后的组织病理标本对比，发现FNA在术前可精确识别约2/3的良性结节，从而降低医疗成本，减轻病人心理负担，对鉴别老年病人甲状腺结节良恶性有一定的临床价值。

2.4 分子诊断 基因突变分析与Afirma基因表达分类器(GEC)等，可辅助诊断甲状腺结节的性质及风险评估。在甲状腺癌中较公认的基因突变包括BRAF V600E突变、RAS基因家族突变、PAX8/PPARγ基因融合、RET/PTC基因融合、TERT突变等。 Elisei等[14]的研究显示，PTC的BRAF基因突变与老年病人的死亡风险增加相关。于璐等[15]研究发现，FNA联合BRAF基因检测可显著提高老年病人甲状腺结节诊断的特异性和准确性。TERT突变被证明和约70%的未分化甲状腺癌相关[16]。另外，匹兹堡大学医学中心的ThyroSeq 基因组分类器可检测高风险甲状腺癌中的基因突变，其中ThyroSeq v3敏感性为98%，特异性为81%[17]；Afirma GEC通过检测细胞mRNA的表达模式将甲状腺结节分为可疑恶性及良性[18]。 基因检测的优势在于阴性预测值较高，可以避免不必要的手术，但因费用高昂，一般只作为补充方法，不常规应用。

2.5 实验室检查 美国甲状腺学会(ATA)推荐对于甲状腺结节应常规检测促甲状腺激素(TSH)，若TSH降低需行放射性核素扫描排除高功能腺瘤[1]；若甲状腺功能正常，需进一步鉴别结节的良恶性。甲状腺球蛋白(Tg)无法鉴别结节良恶性，但可评估甲状腺癌治疗后复发、转移情况，是PTC术后随访指标之一[19]；降钙素与癌胚抗原的检测，有助于甲状腺髓样癌的早期诊断、恶性程度评估、术后复发监测。但目前在甲状腺结节中广泛开展降钙素检测的价值并不充分， ATA指南不建议在甲状腺结节病人中常规检测降钙素[1]。

2.6 CT、MRI、放射性核素扫描 CT、MRI可用于评估甲状腺癌腺体外浸润及远处转移，另外可用于甲状腺癌的分期；放射性核素扫描可判断甲状腺结节的功能状态，如可识别出甲状腺高功能腺瘤。

3 老年人甲状腺结节的处理

由于老年病人甲状腺结节多为良性，且易伴发其他疾病，国内外指南大多建议避免非必要的手术治疗[1]。但老年病人的甲状腺癌可能更具侵袭性，因此早期识别高风险结节，全面评估干预措施的利弊尤为重要。

3.1 随访观察 ATA 2015版指南推荐超声评估为良性或中度怀疑恶性者需12～24个月进行再次评估；而细胞学显示良性但超声特征高度可疑的甲状腺结节12个月内需再次进行FNA；对于基于超声检查和细胞学检查结果为良性的结节，如再次评估，至少在24个月后进行[1]。

3.2 手术治疗 主要用于有明显压迫症状或甲状腺癌病人。研究发现老年甲状腺结节病人术后住院时间延长，并发症发生风险增高，分析主要可能与老年病人合并症较多有关。Mekel等[20]报道≥80岁人群术后并发症发生率可达24%，而年轻病人为9%；同时，老年病人中恶性结节的比例低于年轻病人[13]，故对于老年病人，应综合考虑其结节风险、预期寿命、伴发疾病、手术风险等多重因素，加强术前评估、术后护理等，降低术后发生并发症的风险，避免不必要的手术。

3.3 放射碘治疗 主要用于DTC中高危病人，研究表明放射碘剂量与肿瘤复发无明显相关性[14]。当放射性碘治疗1年内Tg> 2 ng/mL，应筛查癌灶的复发与转移[14]。最近一项对2万余例PTC病人的研究发现，放射碘治疗使≥65岁病人的整体死亡风险降低29%，肯定了该方法对老年人的疗效[21]。

3.4 热消融治疗 《甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融(射频、微波、激光)治疗规范专家共识(2018版)》确定了甲状腺结节热消融的适应证[22]。作为一种新型治疗方式，热消融治疗可使结节体积明显减少，但目前尚无充足的针对老年病人的疗效评价与循证医学证据。

3.5 其他治疗 对于远处转移或放射碘难治性甲状腺癌，以索拉菲尼、乐伐替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂受到广泛关注。索拉菲尼主要通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、受体酪氨酸激酶(RET)、BRAF V600E、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等发挥治疗作用，但其有导致高血压、肾衰竭等不良反应风险[23]；除此之外，凡德替尼作为首个治疗甲状腺髓样癌的靶向药物，通过抑制RET、VEGFR以及表皮生长因子受体(EGFR)抑制肿瘤生长；免疫检查点抑制剂是免疫治疗的一种，通过阻断免疫调节途径，增强抗肿瘤免疫反应，主要包括细胞毒性T淋巴细胞A(CTLA)-4单抗和程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂等[14]。但上述新型药物在老年甲状腺癌病人中的安全性及有效性有待更多研究证实。

4 小结与展望

老年甲状腺结节病人低分化或未分化癌的比例增高，且老年病人术后并发症发生风险较高，因此需重视老年人群甲状腺结节的早期诊断，对检出的甲状腺结节应谨慎制定个体化诊疗方案。未来，随着对甲状腺良恶性结节发病机制的深入研究以及对老年人群甲状腺结节诊治循证证据的不断积累，将有助于更好地指导老年人群甲状腺结节的评估及治疗。