炎症性肠病相关肠道和肠外肿瘤研究

吴梦瑶，牛巍巍，张晓岚

河北医科大学第二医院东院区消化内科，河北 石家庄 050035

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性非特异性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)与克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。近20余年来，我国IBD就诊人数呈快速上升趋势，已成为危害健康的主要肠道疾病之一。结肠炎相关结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer，CAC)是IBD最严重的并发症之一，据研究，CAC占结直肠癌年死亡比例的1%～2%，但却占IBD患者死亡原因的10%～15%。与此同时，IBD患者发生肠外恶性肿瘤如淋巴瘤、皮肤癌、尿道癌的风险也有所增加[1]。芬兰的一项研究表明，UC和CD患者死于恶性肿瘤的比例分别为23%和24%，仅次于心血管疾病的42%和32%[2]。本文将就IBD相关肠道和肠外肿瘤的临床特点作一概述。

1 IBD相关的肠道肿瘤

IBD患者随着病程的延长，发生CAC的风险逐年增加，且具有发病年龄小、病理类型差、预后不良的特点，除此之外，由CD引起的小肠腺癌和肛门癌等也逐渐引起人们的重视。

1.1 CACIBD患者患结直肠癌的风险明显高于普通人群。一项多中心回顾性研究表明，我国UC患者的总体癌变率为0.81%[3]，低于西方国家的发病率3.7%[4]，可能与地理环境、生活饮食习惯、种族和治疗的差异有关。IBD癌变的危险因素众多，包括：病程长、病变广泛、发病年龄小及合并原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、家族史等。通常，CAC的发生率在IBD诊断后8～10年开始增加，并随时间延长而有所增长，病程10年、20年及30年的长程UC患者发生癌变的风险分别为2%、8%和18%[4]。并且在过去的35年中，IBD患者发生CAC的风险并未降低，但死于CAC的风险却有所降低[5]。IBD患者初始发病年龄小和广泛的结肠病变也是其发生癌变的危险因素。合并PSC的UC患者癌变风险明显增加[6]。合并PSC的UC患者与单纯UC患者的CAC发病时间相似，但前者发生CAC的可能性高达5倍。与散发的结直肠癌一样，家族史与患病风险有关，一级亲属中患有结直肠癌家族史的IBD患者罹患CAC的风险是无家族史IBD患者的2倍[7]。

IBD患者在诊断结直肠癌后的总体存活率主要受诊断时的年龄、合并症和癌症分期影响。一项基于爱尔兰人群的研究中[8]，IBD患者在确诊癌症时比散发结直肠癌患者年龄小约7岁，但有和无IBD的结直肠癌患者的生存时间差异无统计学意义。相比之下，在加拿大的一项研究中[9]，50岁以下的患者中，IBD患者的5年生存率为56.8%(95%CI：49.4%～63.5%)显著低于散发性结直肠癌人群的71.4%(95%CI：70.0%～72.7%)，且在50～64岁的人群中观察到了类似的结果，这些发现可能会指导IBD作为结直肠癌高危人群的治疗研究。

尽管CAC和散发性结直肠癌的发病机制存在许多共同特征，但癌变过程中某些改变的发生时间和频率存在差异。慢性炎症是CAC发生的关键诱因，导致“炎症-上皮内瘤变(低级别、高级别)-癌变”的逐渐发生。与散发性结直肠癌不同，APC突变发生较晚且出现频率较低，通常出现在后期高级别上皮内瘤变和癌变进程中[10]，相反，p53突变在CAC中是一个早期事件[11]。Leedham等[12]发现，在UC患者肠黏膜组织非异型增生区域中也能见到p53和KRAS基因突变，这表明慢性炎症使得结肠黏膜已准备好发展为多灶癌前病变和癌变。除p53基因以外，还有染色体不稳定、CpG岛甲基化现象、微卫星不稳定及微小RNA的变化均在CAC的早期阶段出现。另外，炎症相关信号通路也在CAC的发生发展中发挥重要作用。肠道微生物的改变可能通过促进慢性炎症、产生致癌因子或两者兼而有之，导致CAC的发生。目前已发现某些细菌(如脆弱拟杆菌、产肠毒素大肠埃希菌和柔嫩梭杆菌等)具有致癌作用，但在肠道菌群与宿主之间的复杂关系需要进一步研究探讨。

CAC及其癌前病变的监测主要依赖内镜检查，对UC患者行全结肠镜筛查能够尽早发现肠黏膜内上皮内瘤变及其相关病灶。但CAC的病变通常较扁平且边界不清，而且肠腔狭窄、广泛的肠黏膜炎症和假性息肉为不典型增生和早期癌症的诊断带来更大挑战。研究表明，使用高清内镜、色素内镜、放大内镜、共聚焦内镜等新型内窥镜技术可以提高病变的识别率、活组织检查的准确率和监测的效率。对于UC患者如何开展内镜监测，国际上多个学会制定了指南[13]，概括为结肠镜检查在确诊后8～10年开始，每1～3年进行1次结肠镜检查；对于合并PSC的UC患者应从确诊后每年均要进行结肠镜检查；监测方式不仅是结肠镜检查，还包括全结肠多处活组织检查，推荐每隔10 cm肠段分4个象限随机取材，通常活组织检查取材数多于33块；如果检测到异型增生病变，则需要至少2位病理科医师会诊。当发现异型增生病变后，符合内镜下切除指征的则选择内镜下治疗，然后内镜下随访观察。结肠切除术适用于结肠癌和无法通过内镜切除的高度不典型增生病变，对于低度不典型增生且无法在内镜下切除的患者，也应考虑行结肠切除术。控制UC患者病情，避免肠道炎症反复刺激能够一定程度预防CAC发生，研究发现长期规律应用5-氨基水杨酸(5-ASA)能够降低UC患者结直肠癌的患病风险[14]。其他药物如硫唑嘌呤、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)拮抗剂、非甾体抗炎药、熊去氧胆酸和叶酸预防CAC的确切作用还需深入研究。

1.2 小肠腺癌在一般人群中，小肠腺癌是罕见的。CD患者病变主要累及小肠，因此，发生小肠腺癌的风险相对较高。CD的长期病程和狭窄性病变可能是小肠腺癌风险升高最相关的因素[15]。与CAC类似，CD患者确诊小肠腺癌的年龄低于普通人群中的小肠腺癌患者。来自美国的一项研究发现，大多数CD相关小肠腺癌患者病变主要累及回肠，而散发小肠腺癌病变大多发生在十二指肠和空肠[16]。CD相关小肠腺癌患者的总体生存率与散发小肠腺癌患者相似，CD并不是死亡的独立危险因素[17]。胶囊内镜、双气囊内窥镜及磁共振成像等检查可能提示小肠腺癌的诊断，但灵敏性低、价格昂贵，目前不推荐作为CD患者常规筛查小肠腺癌的检测方法[18]。对于长期缓解期的CD患者突然出现肠梗阻或瘘管，并且对治疗无反应，此时应该行小肠镜检查或手术排除小肠腺癌的可能，在临床中大多数病例是由于肠梗阻或穿孔在剖腹手术中偶然诊断的。尽管CD发生小肠腺癌的相对风险较高，但实际上小肠腺癌发生率较低，CD患者发展为小肠腺癌的绝对风险仍然很低。

1.3 肛门和/或肛周癌患有肛门或肛周病变的CD患者，发生恶性病变的风险明显升高。来自法国的一项多中心研究发现[19]，在2 911例过去或现在患有肛门和/或肛周病变的CD患者中，有2例发展为肛门鳞状细胞癌，3例发展为肛瘘相关腺癌，还有6例发展为直肠癌，相应地，肛门鳞状细胞癌的年发病率是26/100 000，肛瘘相关腺癌的年发病率是38/100 000；而在16 575例无肛门或肛周病变的UC或CD患者中，肛门癌的年发病率是8/100 000，因此，肛门和/或肛周病变是CD患者发生肛门癌的高危因素。对于长期慢性肛门和/或肛周病变要给予足够重视，包括必要时进行麻醉下的活检和刮除瘘管，当出现新增病变或出现无法解释的疼痛时尤为需要警惕，以免延误诊断加重病情[20]。

1.4 胆管癌在IBD患者中，特别是UC患者，胆管癌的风险要高于普通人群[21]。而通常IBD与PSC密切相关，丹麦的一项研究发现，PSC-IBD患者发生胆管癌的风险是未患PSC的IBD患者的160倍[6]。同样地，IBD也同样增加PSC发展为胆管癌的风险，IBD患者的患病持续时间将增加PSC患者的胆管癌风险，并且即使给予结肠切除术后也不能改变这种风险[22]。因此，对于IBD患者特别是合并PSC的IBD患者更要加强胆管癌的临床风险管理，建议每年进行肝功能、癌胚抗原CA199检测，并对胆道进行无创成像(磁共振胰胆管造影或超声)检查。

2 IBD相关的肠外肿瘤

IBD与肠外肿瘤的关系目前尚不十分清楚，有研究显示，与普通人群相比，IBD患者肠外肿瘤的风险并未增加，但对某个特定肿瘤进行分析时，IBD患者与普通人群显示出一定差异。特别是再对IBD分组为UC和CD具体分析时，IBD与肠外肿瘤的关系则更为清晰。IBD本身具有失衡的免疫调节反应，加上可能长期服用免疫抑制剂，无形中增加了肿瘤发生的风险。因此，研究与IBD相关的肠外肿瘤有助于临床早期筛查肠外肿瘤，做到早诊断、早治疗。

2.1 血液系统恶性肿瘤炎症反应和免疫激活均与淋巴生成有关，在患有自身免疫性疾病的患者中观察到血液系统恶性肿瘤风险增加。IBD患者显示出发生血液恶性肿瘤风险更高的趋势，CD患者发生淋巴瘤特别是非霍奇金淋巴瘤的风险更高，而UC患者患白血病的可能性高于普通人群[23]。IBD早期疾病发作、男性和年龄>65岁是IBD患者血液系统恶性肿瘤的危险因素。对于不明原因的发热、淋巴结肿大或肝脾肿大的IBD患者，应该考虑发生血液系统恶性肿瘤的可能性，建议血液系统相关检查。

接受硫唑嘌呤治疗的IBD患者发生淋巴瘤的风险升高[24]。大多数由硫唑嘌呤引起的淋巴瘤是移植后样EB病毒相关的B细胞淋巴瘤，这种淋巴瘤可能发生在血清EB病毒阳性的患者中(即几乎所有30岁以上成年人)。在这些患者中，淋巴瘤归因于硫唑嘌呤对EB病毒特异性免疫细胞的细胞毒性作用，从而阻止了EB病毒感染的B淋巴细胞的增殖。其次，硫唑嘌呤可能引发单核细胞增多症后淋巴瘤，见于血清EB病毒阴性的年轻(<35岁)男性患者，可能在致命的早期单核细胞增多症后发展为淋巴瘤。考虑到该风险，对于血清EB病毒阴性的年轻男性IBD患者，应考虑使用硫唑嘌呤治疗的替代方案。最后，单独使用硫唑嘌呤或联合使用TNF-α拮抗剂的患者中可能发生非EB病毒相关的肝脾T细胞淋巴瘤，这种非常罕见的淋巴瘤最常见于年轻男性接受硫唑嘌呤和TNF-α拮抗剂治疗2年后。因此，只要有可能，可以通过将该人群的联合治疗时间限制为2年来降低风险。

2.2 皮肤癌目前研究已明确IBD增加了患者非黑色素瘤皮肤癌(nonmelanoma skin cancers，NMSC)的风险，但对黑色素瘤的影响尚有争议。近期有研究指出，患有黑色素瘤的IBD患者比对照组IBD患者的结肠炎症程度更高、范围更广，提示IBD的严重程度可能是黑色素瘤的危险因素[25]。硫唑嘌呤治疗IBD增加罹患NMSC的风险，其中鳞状细胞癌占多数，但似乎不影响黑色素瘤的发生。相反，TNF-α拮抗剂增加IBD患者黑色素瘤的风险，但尚不清楚是否增加NMSC的风险[5]。专家建议所有IBD患者应该从确诊开始就进行防晒和皮肤癌监测，特别是对那些服用免疫抑制剂的患者来说尤为重要[26]。皮肤癌筛查不应仅限于暴露在阳光下的区域，应该包括所有区域，例如头皮、背部等。已成功治疗皮肤恶性肿瘤的IBD患者有复发的风险，需要持续的随访。

2.3 宫颈癌与健康对照女性相比，IBD女性患者的宫颈涂片结果高级别上皮内瘤变的发生率更高[27]。众所周知，免疫抑制剂会增加宫颈上皮内瘤变的风险，但IBD女性患者是从根本上增加与人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)相关的子宫颈癌的风险还是因为使用了免疫抑制剂，结果尚不十分明确[28]。但建议所有IBD女性患者，进行HPV疫苗接种和定期的巴氏涂片检测。

2.4 尿道癌硫唑嘌呤是治疗IBD的主要药物之一，来自丹麦的研究显示，目前正在使用硫唑嘌呤治疗的IBD患者发生尿道癌的风险增加2.84倍，而既往曾使用硫唑嘌呤的IBD患者未发现患尿道癌风险的改变[29]。对于使用抗TNF-α药物治疗的IBD患者，未发现尿道癌高风险的报道[30]。

3 合并恶性肿瘤的IBD患者的治疗

合并恶性肿瘤的IBD患者应该由多学科共同管理，特别是需要消化内科和肿瘤科医师之间的密切合作，综合评估患者的肿瘤与IBD炎症程度及活动性制定适合患者的治疗策略。通常，此类患者至少应该停止使用硫唑嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗TNF药物，直到完成癌症治疗为止。由于癌症复发的风险，应考虑将IBD患者免疫抑制剂治疗的恢复时间推迟至完成癌症治疗后2年甚至更长。目前化疗和放疗对IBD病情的影响相关数据还较少，靶向抗癌治疗对IBD的影响仍然未知，也有研究发现放疗和化疗未加重IBD病情[31-32]。

另一方面，合并肿瘤后IBD的治疗可以使用5-氨基水杨酸药物、营养治疗和局部应用激素来维持IBD病情缓解。当这些方法无法控制加重的IBD病情时，应根据具体情况考虑使用TNF拮抗剂、甲氨蝶呤、短期全身应用激素和/或手术治疗。

4 总结与展望

IBD作为一种慢性炎症性疾病，疾病本身再加上长期服用免疫抑制剂药均使得IBD患者面对更高的癌症风险。在评估IBD患者癌症风险时，不仅要考虑IBD的疾病类型、发病时间、严重程度和并发症，还要考虑患者的用药情况及年龄与性别等因素。IBD患者的用药特别是免疫抑制剂在其癌症风险中占重要比重，因此，在调整IBD的长期治疗策略时，必须考虑与IBD相关的癌症的风险。与IBD相关的肠道和肠外肿瘤还有很多需要明确的问题，在该领域还需要更多更全面的研究进一步探讨。