结直肠内镜黏膜下剥离术并发症的研究进展

任鹏媛，殷云勤，高宇辉

1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西医科大学第一医院消化内科

全球结直肠癌的发病率和死亡率持续上升，2018年的一项流行病学调查显示，全球结直肠癌的发病率及死亡率分别位居恶性肿瘤的第3位及第2位[1]。晚期结直肠癌预后差，5年生存率低于40%，早期结直肠癌治疗后5年生存率可超过95%，甚至可达到完全治愈的效果[2]。早诊断、早治疗是降低结直肠癌死亡率的关键措施。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)及内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)是目前临床常用的治疗早期结直肠癌及癌前病变的内镜技术。与EMR相比，ESD的整块切除率高，术后复发率低，且受病变大小及部位的限制也较小[3]。与外科手术相比，ESD的创伤小、术后恢复快、住院时间短[4]。尽管结直肠病变行ESD可以取得较好的疗效，但结直肠因肠壁较薄，肠袢弯曲角度较大及黏膜血管丰富等解剖结构特点，该部位ESD操作更具挑战性及危险性。结直肠ESD的并发症包括出血、穿孔、电凝综合征及狭窄，如何减少并发症的发生是结直肠ESD开展中需要关注和解决的重要问题。本文就结直肠ESD相关并发症的发生情况、影响因素及防治措施作一概述，以期为加强临床医师对结直肠ESD相关并发症的认识提供参考。

1 出血

1.1 出血的定义及其危险因素出血是ESD常见的并发症之一，包括术中出血和术后迟发性出血。术中出血是指ESD手术过程中发生的活动性出血，是由血管被电切刀直接切割所引起的。ESD过程中少量出血是难以避免的，可使用切开刀或止血钳电凝止血，一般不会影响手术的进行。术后迟发性出血是指ESD术后血红蛋白较术前下降超过20 g/L或创面明显出血，需要内镜下止血或外科干预治疗的情况[5]。研究发现，结直肠ESD术后迟发性出血大多发生在ESD术后的5 d内[6]。据文献报道，结直肠ESD相关性出血的发生率为0～11.11%[5，7-9]。美国的一项荟萃分析结果显示，结直肠ESD术后24 h内出血率为0.75%(95%CI：0.31%～1.8%)，ESD术后24 h的出血率为2.1%(95%CI：1.6%～2.6%)，亚洲国家ESD术后出血发生率低于欧洲国家[10]，认为可能与ESD技术在亚洲开展较早且操作更为成熟有关。

影响结直肠ESD出血的危险因素有很多种，如术前服用抗血小板药物、病变部位、组织学类型、黏膜抬举情况、手术时间等。国内外多项指南建议，除血栓栓塞的高危患者之外，ESD术前患者均需停止使用任何抗血小板药物以降低出血风险。然而近期有研究发现，术前持续使用抗血栓药物并不会增加结直肠ESD术后出血的发生率[6，8]。有文献报道，结直肠ESD术后出血不受高血压、糖尿病、脑血管疾病、缺血性心脏病等合并症的影响，手术时间、组织学类型(腺瘤1.9%vs腺癌7.9%，P<0.05)、病变部位(结肠3.1%vs直肠9.3%，P<0.05)是ESD术后出血的独立危险因素[11]。日本的一项研究发现，盲肠的病变与结肠其他部位的病变相比，盲肠病变的迟发性出血的风险更高[12]。Ogasawara等[13]研究发现，直肠肿瘤ESD的迟发性出血率高于结肠病变的出血率(P=0.021)，ESD期间发生3次及以上动脉出血是迟发性出血的独立危险因素。固体粪便在直肠停留的时间较长，对ESD术后溃疡底部的机械力较大以及直肠部位血管较为丰富可能是直肠部位ESD术后易出血的主要原因。李夏等[6]研究发现，抬举征阴性是结直肠ESD术后迟发性出血的危险因素，黏膜下注射量不足及病灶部位纤维化程度高是抬举征阴性的主要原因，因此对于抬举不良的结直肠病变，ESD黏膜剥离时需要更加谨慎。病灶面积大小是否与结直肠ESD术后迟发性出血有关尚存在争议。有研究表明，不同面积的结直肠病变对迟发性出血的影响差异无统计学意义[6，14]。因此，手术操作者在术前应该对各种风险进行评估，采取措施规避以减少出血。

1.2 出血的防治措施对于减少ESD相关性出血，预防出血比止血更重要。ESD手术过程中对黏膜下血管进行识别及时预防性电凝处理，术后仔细处理创面渗血部位及暴露的血管是预防出血的关键。术中大多数小血管出血可以用切开刀的刀尖接触进行电凝治疗，较大血管出血则需使用止血钳夹闭电凝止血处理[4]。对于电凝无效的动脉出血，可以使用金属夹夹闭止血，然而金属夹的使用会改变黏膜走向，对之后的黏膜下剥离产生影响，剥离时需更加谨慎。含去甲肾上腺素的冰盐水冲洗创面、血凝酶等止血药物的局部应用可以取得较好的止血效果，也可以有效降低ESD术后出血的风险[15]。Ogiyama等[16]研究发现，预防性关闭黏膜缺损可降低结直肠ESD术后迟发性出血的风险。关闭ESD术后创面可以减少肠内容物的持续刺激，加速创面愈合从而降低了术后迟发性出血的风险。因此对于大面积结直肠病变，ESD完成后可考虑预防性关闭创面以防止迟发性出血，促进愈合。

2 穿孔

2.1 穿孔及其危险因素因为结直肠的肠壁肌层比胃壁肌层薄且肠腔窄内镜操作空间有限，结直肠ESD相关性穿孔的发生率高于胃ESD穿孔率[17]。结直肠ESD穿孔可分为直接穿孔及迟发性穿孔，直接穿孔是指手术过程中经内镜证实有明确的肠壁缺损，并可见腹腔内器官或腹膜及脂肪组织。迟发性穿孔是指ESD期间无穿孔，术后出现腹膜炎，行腹部X线或CT检查提示穿孔。研究发现，大多数迟发性穿孔发生在术后14 h内[18]。据文献报道，结直肠ESD穿孔率为0～10.7%[5，7，18-19]。一项综合15个国家多项研究的荟萃分析显示，ESD术后24 h内穿孔率为4.2%(95%CI：3.5%～5.0%)，术后24 h穿孔率为0.22%(95%CI：0.11%～0.46%)，亚洲国家结直肠ESD穿孔发生率低于欧洲国家[10]。

韩国一项对2 046例接受结直肠ESD术后患者进行的研究表明，内镜操作经验、病灶大小、黏膜下纤维化、手术时间是结直肠ESD穿孔的危险因素[20]。苏惠等[21]研究发现，直径>4 cm结直肠病变组的穿孔率(7.04%)高于直径<4 cm组(5.2%)，但两组差异无统计学意义。日本的一项研究结果显示，较长的手术时间是结直肠ESD穿孔的独立危险因素[11]。手术时间延长与ESD的手术难度有关。研究发现，左半结肠穿孔发生率更高，特别是乙状结肠，因为它比结肠的其他部位更弯曲，且不固定在腹壁上[20]。

2.2 穿孔的预防及治疗措施结直肠ESD穿孔会造成广泛性腹膜炎、感染性休克等严重后果，严重时需行外科开腹或腹腔镜下探查修补治疗，因此术前必须做好充分的准备，如禁食水，充分的肠道清洁，根据病变的位置和形态选择合适的电刀，使用二氧化碳送气泵等。结肠壁较薄，过度电凝产生的热损伤可能会导致穿孔，因此术中应将适度使用电凝，使用止血钳时应准确地钳住靶血管，并适当地凝固，同时ESD操作过程中应注入较少的气体，过多的气体会使肠腔压力过大，使肌层损伤较重部位发生穿孔。充分的黏膜下注射，也可减少剥离时电凝对肌层的损伤，从而降低穿孔的发生率。如果发生穿孔，术中一般都能及时发现，较小的穿孔应立即使用金属夹或其他设备夹闭，较大的穿孔可使用金属夹联合尼龙绳荷包进行缝合，治疗效果良好[22]。有研究证实，聚羟基乙酸膜联合纤维蛋白胶也可以用来封闭胃肠道的穿孔[23]。使用结直肠ESD穿孔到闭合的时间间隔与穿孔的预后密切相关，发现穿孔后及时闭合可降低腹膜炎的发生[24]。穿孔关闭后，可给予禁食水，静脉注射抗生素等内科保守治疗。对于较大的迟发性穿孔、出现广泛性腹膜炎、未能完全关闭的ESD穿孔及ESD穿孔保守治疗无效者则应立即行外科医师参与评估及治疗，其中以腹腔镜探查修补穿孔为首选[4]。另外，腹膜返折下方的直肠病变穿孔可至后腹膜，在X线平片上不表现为游离空气，可能被诊断为纵隔气肿、皮下气肿或直肠周围脓肿，因此，直肠病变ESD术后必须进行密切监测[17]。研究发现，ESD术后闭合创面与创面旷置相比，创面愈合速度更快且术后穿孔的发生率低[25]。

3 ESD术后电凝综合征(post-ESD electrocoagulation syndrome，PEECS)

3.1 PEECS及其相关危险因素PEECS是指ESD操作过程中肠壁因电凝损伤固有肌层和(或)浆膜层造成的透壁性烧伤，从而导致局限性腹膜炎等一系列炎性反应综合征[26-27]，主要临床表现为腹痛、腹肌紧张等消化道症状，也常伴有发热、畏寒等全身症状，化验结果示，白细胞、C反应蛋白(CRP)升高等，与穿孔的临床表现相似，因此临床上两者极易混淆，但行腹部X线或CT扫描时无穿孔的表现。PEECS通常不需要手术治疗，但严重时易发生迟发性穿孔[28]。随着ESD术中电凝设备使用频率的增多，PEECS的发生率越来越高，研究报道，其发生率为4.8%～14.2%[29-33]，明显高于息肉切除术后电凝综合征的发生率。

随着PEECS发生率的不断升高，关于PEECS的研究也逐渐增多。研究发现，年龄>65岁、病灶直径>3.5 cm、恶性肿瘤、病变部位均为PEECS发生的独立危险因素[29]。孙迪等[30]研究发现，病变切除面积越大，PEECS的发生率越高，结肠ESD术后PEECS的发生率高于直肠。

3.2 PEECS的防治措施与出血、穿孔相比，PEECS的严重程度较轻且预后良好，但仍有发生迟发性穿孔的风险，临床医师应及时进行鉴别。PEECS确诊后，禁食水并给予内科保守治疗，症状多可改善，若症状未改善或进一步恶化，应立即评估迟发性穿孔的可能性。李冰等研究发现，ESD术后放置肛管引流减压可降低术后PEECS的发生率，肛管引流在一定程度上减少了肠道细菌及粪便与手术创面的接触，可减少感染及迟发性穿孔的风险[28]。美国的一项研究显示，预防性使用氨苄西林和(或)舒巴坦可以降低PEECS的风险，有效减少腹痛[34]。使用合适的黏膜下注射剂延长病变部位黏膜隆起时间，可减少电凝对肠壁的损伤从而减少PEECS的发生风险[35]。

4 狭窄

4.1 狭窄的定义及相关影响因素狭窄通常被定义为ESD术后肠腔普通内镜无法顺利通过，肠腔狭窄会严重影响患者的生存质量。据报道，超过1/2周径的食管病变ESD术后狭窄发生率为6.9%～18%[36]，胃ESD术后狭窄发生率为0.9%～2.5%[37]。因为结直肠ESD术后狭窄的发生率较低，目前有关研究也较少。Hayashi等[38]研究结果显示，结直肠狭窄发生率为0.49%(4/822例)，环周在90%～100%的病变ESD术后狭窄发生率为11%(2/18)。另一项包括69例直肠肿瘤的研究[39]显示，直肠ESD术后的狭窄率为19.7%(12/61)，全环周切除的狭窄发生率(71.4%，5/7)高于环周(>90%)病变切除后狭窄的发生率(43.8%，7/16)。这些研究结果表明，>90%的环周黏膜缺损是结直肠ESD术后狭窄的重要危险因素。

4.2 术后狭窄的预防及处理大部分结直肠ESD术后的狭窄可经多次内镜球囊扩张治疗后减轻[39]。口服糖皮质激素或局部注射类固醇对结直肠ESD术后狭窄是否有预防作用仍需临床试验证实。

5 小结

ESD在治疗结直肠肿瘤方面有利有弊，降低并发症的发生率是结直肠ESD手术顺利开展的有利保障。对于结直肠ESD相关并发症来说，预防比治疗更重要，术前做到认真评估病情，严格把握手术适应证，术中规范操作，术后密切监测，及时采取有效的治疗措施，一定可以有效提高结直肠ESD的安全性，使结直肠ESD在临床的应用得到进一步推广。相信未来，ESD技术将会使更多的患者受益。