雷诺综合征的中西医诊治研究进展

吴 丹，荣晓凤

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

雷诺综合征(RS)是指在情绪激动、寒冷等因素影响下导致血管调控失调而出现的以四肢末梢动脉阵发性痉挛为主的一组症候群。RS多见于青中年女性，主要以上肢为主，以末梢皮肤相继出现苍白、发绀、潮红等改变为主要表现，呈阵发性、对称性、可逆性，可伴随指(趾)端麻木、疼痛，甚者出现溃疡、坏疽等症状。临床上典型表现出现较少，多以单纯的指端苍白或青紫为主。RS可分为原发性及继发性两类，前者也称为雷诺病，指不伴有其他疾病，病情较轻，仅以指端特征性改变为表现；后者也叫雷诺现象，常伴发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病或动脉硬化症等其他全身系统疾病，病情较复杂。目前，对于RS的治疗，国内外对此研究报道甚少。无论中医还是西医治疗，都只是经验之谈，尚无特效药，也无确切的诊治标准及权威的用药指南。对于深陷RS折磨的患者，寻找规范诊治方案，建立用药指南的问题需要迫切解决。笔者综述近年有关RS的国内外文献，总结其发病机制、诊断及中西医治疗方法，寻求有效干预手段，期望为RS的诊治提供参考。

1 西医对RS的认识

1.1RS的发病机制 RS的发病机制目前尚未完全明确，主要有以下几点。①神经功能紊乱：神经功能紊乱被认为是目前常见发病机制，当神经功能紊乱后可能会使神经释放一些介质以此调节血管张力，这些介质包括降钙素基因相关肽、神经激肽A、P物质、神经生长因子、血管活性肠肽等，通过环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷(cGMP)途径引起RS[1]。②血管损伤：内皮细胞在血管功能中占据重要地位，它可分泌一氧化氮、前列腺素等活性物质，从而维持血管收缩与舒张的平衡。当这一平衡被打破后，血管功能受损致血管过度收缩、痉挛而发RS。此外，纤溶系统受到破坏后可致肢端微循环血栓形成，造成血管阻塞，出现溃疡、坏疽等表现[2]。③血流动力学改变：Ziegler等[3]曾报道，当患者体内纤维蛋白原水平与全血黏滞度增高，血流速度减缓，血液滞留，可引发RS。可见，血流动力学的改变在RS的机制中也不容忽视。④其他：吸烟、长期从事震动性职业、药物等也会导致RS的发生[2]。目前对于RS的发病机制认识比较局限，若想要了解清楚背后的机制，仍需进行深入的研究。

1.2RS的诊断 目前对于RS的诊断主要以病史为主，通过其典型的肢端颜色呈明显的改变(苍白-发绀-潮红-正常)可诊断，对于症状不明显的患者，需要借助激发试验进一步明确诊断。①冷水激发试验：将肢端浸泡于约4 ℃水中1 min，观察肢端是否有典型症状的表现，若有则为阳性。②握拳试验：嘱患者握拳1 min后松开，观察肢端颜色变化，若出现上述颜色的改变，则为阳性。后随着对RS疾病的深入认识，2014年经过Maverakis等[4]12名专家的讨论，建立了诊断RS的三个步骤：肢端是否对寒冷刺激敏感→血管痉挛期间肢端肤色是否有双向变化→RS的诊断标准。其中RS的诊断标准为：①症状可否由除寒冷刺激外的因素诱发，比如情绪；②疾病发作时是否累积双侧肢体；③疾病发作时肢端肤色是否有三相变化(苍白、发绀、潮红)；④疾病发作时肤色变化的界限是否清楚；⑤患者能否提供发作时强烈支持RS诊断的影像资料；⑥肢端以外的部位是否也会发作，比如耳朵、鼻子等。根据病因，RS可分为原发性和继发性，Maverakis等[4]也给出了原发性的诊断标准：①符合上述3个诊断步骤；②镜下检查毛细血管结构未见异常；③体格检查中未见继发性雷诺现象的体征，例如溃疡、组织坏死、钙化、坏疽等；④无结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮、硬皮病、动脉硬化症等；⑤抗核抗体(ANA)检查呈阴性或低滴度。对于继发性雷诺现象，专家组并未给出明确的诊断标准，但根据原发性雷诺现象判断，在满足诊断RS的3个步骤后，患者毛细血管结构出现异常，或者肢端出现溃疡、组织坏死、钙化、坏疽，再或者ANA滴度较高等可帮助明确肢端继发性雷诺现象。

1.3西医治疗 针对RS的治疗，目前尚无统一方案或指南，也无根治RS的措施。目前治疗的主要目的是延缓RS的进展，减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量。若患者伴随有其他全身性疾病，应积极治疗原发疾病。

1.3.1一般治疗 积极去除诱因，注意关节保暖。这些诱因包括寒冷刺激、情绪异常波动、长期身处寒冷潮湿环境等。针对上述诱因，公众应提高相关意识，尽量避免以上及其他各种刺激因素，防止RS发生或减少发作频次。此外，据Suter[5]报道，吸烟与男性患RS的风险增加相关，而与女性无关，这也为针对性别治疗RS提供了可能；同时也提出大量饮酒对男性、女性都有增加患RS的风险，然而文章数据也指出适度饮用红酒可降低RS的患病率，为未来针对红酒治疗RS提供了方向。因此，吸烟、过量饮酒作为RS的诱因，应尽量避免。从事长期持用震动性工具的工人也可诱发RS，据报道[6]，长期从事上臂震动性的职业会损伤小动脉的内膜，雷诺现象发生的频率高于未暴露的工人，对于RS的易发人群，减少震动性工具的使用频率，或改变职业可降低患病风险。Khalife等[7]研究发现，二氢麦角胺可致血管收缩，继而可诱发RS。其他药物如巴比妥酸、长春新碱等也可诱发，在临床上均需酌情使用。

1.3.2药物治疗 目前对于RS尚无特效方法，经一般治疗后症状未见明显缓解的患者，药物治疗是其首要举措。西医用药目前国际上尚未形成统一的标准，临床常用的药物有以下几类： ①钙通道阻滞剂(CCB)。CCB能够扩张血管、减少末梢血管阻力，其中二氢吡啶类药物更能有效地松弛血管平滑肌，是治疗RS的一线用药。相关报道[8]指出，50.1%患者经口服硝苯地平治疗后可明显缓解手指缺血症状。另据一项Meta分析[9]显示，运用硝苯地平治疗RS可有效减少发作频率及降低其严重程度。同时，该分析也指出尼卡地平、尼索地平等二氢吡啶类药物对于治疗RS有效，但疗效均不及硝苯地平。需要注意的是，在口服此类药物时，易出现头痛、头晕、低血压、潮红等不良反应，需与患者沟通。②磷酸二酯酶抑制剂(PDE)。cAMP具有扩张外周血管的作用，PDE因其能使细胞内cAMP浓度升高而具有舒张血管功能。Kamata等[10]在其实验中指出，通过热成像法测量患者口服西地那非前后2 h指尖温度，结果显示平均指尖温度都有显著升高，从而改善症状。此外，虽然他达那非、伐地那非在RS的治疗中研究较局限，但也有相关研究[11]证实对于改善RS症状是有效的。PDE在使用过程中易出现不良反应，故仍需开展更为深入的研究，确保其在临床使用过程中更为安全、高效。③5-羟色胺再摄取抑制剂。5-羟色胺可参加血管收缩、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖等活动。氟西汀通过相应的受体来抑制血管收缩及血小板聚集，一项研究结果显示，研究者将RS患者分为氟西汀组和硝苯地平对照组，以测试经冷刺激后患者皮肤温度的变化，氟西汀组经治疗后患者皮肤温度明显上升，且该类药物对肾上腺素能、组胺能、胆碱能受体的亲和力低，故不良反应较少[12]。但也有报道表明，治疗原发性硬皮病中继发的雷诺现象，推荐使用氟西汀治疗缺乏相关证据[13]。④α肾上腺素受体阻断剂。α受体通过与交感神经节后纤维释放的递质、去甲肾上腺素和肾上腺素相结合，使血管收缩，而α受体阻断药则通过阻断其结合而使血管扩张。哌唑嗪在临床上用治于RS具有不良反应较小的优势。在Landry[11]的报道中，每天给予3 mg哌唑嗪，可减少雷诺现象发作的次数及缩短症状持续时间。虽然α受体拮抗剂具有用量小、起效快、患者耐受程度高等优点，但其可出现体位性低血压甚至晕厥等不良反应，故应结合患者个人情况给药。⑤血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。ACEI中用于治疗RS最典型的药物主要为卡托普利。宋春江等[14]运用卡托普利治疗RS患者1个月，通过彩色多普勒超声观察患者指端治疗前后血流情况，发现经卡托普利药物治疗后血流速度有显著改善，临床有效率高达90%，但对于其发作次数、严重性有无改善并未提及。ARB药物中氯沙坦可用治RS，Wood等[15]通过对比氯沙坦与硝苯地平治疗RS的有效性，发现两种药物均能减少RS的发病次数及严重性，且氯沙坦的不良反应更小。由于目前氯沙坦在临床上缺乏大量实验，仍需经过反复求证后才可广泛应用于临床。⑥前列腺素制剂(PG)。前列腺素是一种用于治疗闭塞性疾病及肢端缺血等症状的血管扩张剂。对于指(趾)端严重缺血、患有严重溃疡的患者，PG的应用研究结果令人鼓舞。其中伊洛前列腺素具有代表性，但该药口服疗效不明显，静脉输注效果最佳。有关一项临床病例报道中指出，12名患有严重的指端溃疡患者通过居家弹性体泵输注伊洛前列腺素后溃疡均有不同程度的愈合，更加安全、便捷、高效[16]。但目前该药用于治疗RS的临床报道较少，研究规模较小，公布的数据在治疗方面有差异，仍需在大量临床数据的基础上才能放心地投入临床使用。⑦糖胺聚糖混合物。舒洛地特是硫酸乙酰肝素(约80%体积)和硫酸皮肤素(约20%体积)组成的糖胺聚糖混合物。Madycki等[17]首次评估舒洛地特对RS患者毛细血管血流的影响，该研究中指出舒洛地特可改善毛细血管的血流速度，使毛细血管中的血液灌注显著增加，同时还观察到患者的生活质量有了显著的改善，肢端疼痛发作的频率、强度均有降低。但由于目前该药的研究领域较小，样本数量不足，后续仍需足量的临床实验来支持。⑧局部用药。硝酸甘油因其内服、静脉输注等途径会引发头疼、低血压等不良反应而不被推荐，但针对RS患者患肢的局部表现，硝酸甘油外用也是一种不错的治疗手段。临床上可予以2%硝酸甘油软膏形式局部作用于RS患处，以缓解患者症状。据报道，于患处涂抹5%西地那非乳膏也能改善患肢动脉血流量[18]。也有研究表明，将辣椒素0.075%运用于局部，可有效改善患者病情及减少发病的频率[19]，由于辣椒素的应用为首次报道，仍需进行临床研究后方可推行。此外，一项前瞻性病例研究中，40名患者通过掌指背侧注射100个单位的A型肉毒杆菌毒素治疗RS，结果显示88%患者症状有所改善，包括颜色的变化、疼痛的轻重均有不同程度的缓解[20]。但目前对于肉毒杆菌毒素注射的计量、频率、部位等未有统一的标准，仍需进行有效的临床研究。⑨其他药物。内皮素受体拮抗剂可缓解RS，Parisi等[21]认为波生坦可能是治疗严重继发性雷诺现象的有效替代方法。抗氧化剂普罗布考因其可以保护血管内膜在临床上也常用。此外，他汀类、白三烯受体拮抗剂、Rho激酶抑制剂等在相关报道中也认为对治疗RS有效，但仍缺乏大规模的临床试验。

1.3.3手术治疗 RS的治疗与其发病机制、严重程度有关，随着医学技术的发展，逐渐了解到RS的发作主要是因为交感神经的亢奋致使血管痉挛、手指缺氧而引起颜色改变、疼痛、麻木等现象。经一般治疗及药物治疗后未见明显好转者，尤其伴有肢端溃疡、坏疽等，外科手术干预是一种新选择。传统的交感神经切除术多采用开放式，随着医学的进步，腔镜已取代开放性手术。化学性交感神经切除术在治疗RS中尤为突出。赵军[22]观察到RS患者经CT定位下通过经皮穿刺至T2或T3的交感神经节处，并在此处注射苯酚，治疗有效率为85%，此手术相对来讲创伤较小。动脉外剥脱手术法主要是让血管呈现于一种去交感状态，从而防止痉挛发生。对于肢端伴有严重溃疡患者需行清创术以防止感染，必要时可截指(趾)，以免坏死平面上移。但手术治疗有其局限性，目前尚不能根治RS，只能达到临床缓解，且术后复发率较高，目前还应积极寻找更加合适的方法来治疗RS，提高患者生活质量。

1.3.4生物反馈疗法 生物反馈兴起于20世纪20年代，其通过仪器对人体生理变化的信号进行记录，并通过人们可以认识接受的形式(视觉、听觉)给予反馈，训练患者有意识地控制自己的生理、心理活动。因其是一种无创、无痛苦、无不良反应的物理治疗方式，在医学领域的地位不可忽视。一项前瞻性研究表明，相比对照组而言，生物反馈治疗雷诺现象的效果有显著的提高[23]。由于这种治疗方法问世不久，尚未成熟，临床报道较少，仍需大量的临床研究来支持，这也为RS提供了新的治疗方向。

1.3.5脊髓刺激疗法 脊髓刺激疗法是一种微创介入疗法，能有效控制疼痛、促进血液循环、恢复人体机能。相关研究报道，运用脊髓刺激法治疗3名RS患者，其疼痛程度和发作次数都有不同程度的缓解，但报道脊髓刺激治疗方法的文献有限，未来仍需展开更为深入的研究[24]。

2 中医对RS的认识

2.1病因病机 RS不属于中医病名，中医对RS没有一个准确的定位，但从一些典籍中可找到类似于RS的描述。张仲景曰：“手足厥冷，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。”再有“血痹之状，形体肌肤，如被微风所吹者是也。盖血为阴，邪入于血而痹，故谓之血痹。”《医宗金鉴》曰：“脉痹，脉中血不和而色变也。”故将RS归类为“血痹”“脉痹”“寒厥”范畴。到了RS晚期，会出现四肢肢端溃烂、流脓等现象，又类似于典籍记载的“脱疽”。以上病证，皆可因外寒趁虚内入，或肝气郁结，或感受热邪，经脉血行受阻，滞而不畅，致四肢末梢厥逆、麻木、腐溃。因此，RS的病机主要归因于瘀、寒、虚、滞，治则以祛瘀、散寒、补虚、通滞为主。

2.2中医治疗

2.2.1辨证分型治疗 根据RS发展的不同阶段、临床表现，甚则患者根据体质、性情、居住环境、饮食习惯等综合辨证，整体合参，选择不同的治疗方法，这也体现出中医“同病异治”的特色。经总结相关文献后，常见有以下几个证型：①气血亏虚。方选黄芪桂枝五物汤化裁，此方为治疗血痹之经典方。血痹乃因卫气营血不足，风寒外侵，阻遏阳气，血行受阻而致。黄芪桂枝五物汤中黄芪最善升举阳气，辅以桂枝通阳行气，佐芍药、生姜、大枣调和周身之气，方可缓四肢肢端之麻痹状。杨治萍等[25]运用黄芪桂枝五物汤加减治疗RS患者70例，结果明显好转或治愈66例，有效率高达94.2%，该方疗效可见一斑。②血虚寒厥。《伤寒杂病论》曰：“手足厥冷，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。”所谓“细脉萦萦血气衰”，细脉主血虚，此时寒邪乘虚而入，正所谓 “阴阳气不相顺接，手足逆冷者是也”，经脉血虚受寒，故曰血虚寒厥。治疗以当归四逆汤为主方。王文达[26]指出，将96例RS患者随机分为观察组(予以当归四逆汤)和对照组(予以硝苯地平)，每组48例，研究结果发现经当归四逆汤治疗的观察组好转和治愈者达41例，无效7例，整体有效率高达85.4%，显著高于对照组的54.2%。③气滞血瘀。方选逍遥散加减，此方可疏肝解郁、养血健脾。若患者因肝郁脾虚，又感寒邪内侵致肢端麻木、疼痛者可用此方。聂永丽[27]报道，对一名情绪激动时易诱发RS患者予以逍遥散加味，连服25剂，症状完全消失，随访2年未再复发。 ④血脉瘀阻。邪入血分，致血行不畅，血行迟缓，而使脉络闭阻，针对此类证型主要以活血化瘀、行气止痛为主，方选血府逐瘀汤或桃红四物汤加味。《医林改错》记载，血府逐瘀汤尤善祛瘀，张勇[28]运用血府逐瘀汤治疗15例RS患者，有效率高达93.33%。桃红四物汤治疗血脉瘀阻型RS在临床上也起到了显著的疗效。龙宽斌[29]予以中药汤剂桃红四物汤治疗44例RS患者,全部临床治愈，随访1年未复发。⑤脾肾阳虚。方选阳和汤加减。阳和汤主治阴疽，因素体阳虚，营血亏虚，寒凝湿阻所致的RS患者，此方亦是良方。方中熟地大补阴血，肉桂、炮姜解其寒凝皆直捣其病机。肖玲等[30]观察20例口服贝前列素钠片的对照组与20例口服贝前列素钠片合阳和汤加味的治疗组的疗效，治疗组有效率(95%)显著高于对照组(80%)，说明阳和汤治疗RS有其优势。⑥阳邪热厥。当外邪入里，郁遏气机不得疏泄，致阳气内郁而不交于四末，可见手足不温，方以四逆散加减。古云：“此证虽云四逆，必不甚冷，或指头微温，或脉不沉微，乃阴中涵阳之证，惟气不宣通，是为逆冷。”赵知荣[31]将54例RS患者随机分为2组，治疗组予以四逆散合四逆汤治疗，对照组单纯予以四逆汤治疗，结果发现予以四逆散合四逆汤的有效率更高。⑦热毒蕴结。四妙勇安汤为治疗热毒型脱疽之名方，近来在周围血管疾病当中运用越来越频繁。因感受热毒，致四肢末端红肿、疼痛，甚则出现溃疡、化脓等症状的RS，应用此方可奏清热解毒、活血通络之效。张月星等[32]收集32例RS患者，经四妙勇安汤加减治疗2个周期(第1个周期服用21 d，3个月后再进行第2个周期)后临床痊愈28例，复发仅4例，治愈率较高。

2.2.2外治法 中医外治法在中医领域也占有举足轻重的地位，具有不良反应小、廉价、便捷等优势，对于服药困难或无效者可选择外治法，包括针灸疗法、中药熏洗疗法和肌注疗法。①针灸疗法：针灸治疗也需遵循中医辨证论治、随证选穴之法。任婷婷等[33]将治疗组30例RS患者根据病变上下肢不同分别取主穴臂中、极泉、足三里、三阴交，酌情配以手三里、内关、照海、环跳等穴位，治疗5个疗程(每个疗程10 d，疗程之间间隔3 d)，有效率为90%。对照组30例连续口服利血平(1 mg/d)60 d，有效率不及治疗组。高杰等[34]对20例RS患者采用电针夹脊治疗2～3个疗程(1个疗程为15 d，疗程之间间隔5 d)，通过刺激脊神经，从而影响神经体液的调节，使其扩张血管，结果临床治愈14例，好转4例。黄翠等[35]对12例RS患者采取温针灸法，针对上下肢病变的部位采取不同穴位治疗，在进针得气后，再套入艾段，治疗2个疗程后症状明显好转。②中药熏洗疗法：中药不仅能够内服，也能外用，尤其是针对RS类的周围血管疾病，运用中药熏洗、浸泡能有效改善临床症状。一项随机对照研究[36]发现，对照组20例患者予以口服复方丹参片(每日3次，每次3片)，治疗组20例患者予以通脉汤合通脉散熏洗，结果发现治疗组患肢的颜色、疼痛、麻木感都有不同程度的好转，总体有效率为90%，明显高于对照组的60%。③穴位注射疗法：随着现代医学的发展，将中药注射液至病变部位或穴位的技术已成熟，且方便快捷、不良反应小。一项临床研究[37]针对100例下肢动脉硬化闭塞症患者随机分组，每组50例，单一治疗组静脉滴注血塞通，联合治疗组在单一治疗组的基础上外加穴位注射(丹红注射液)治疗，研究结果发现联合治疗组的肢体苍白、麻木、疼痛消失时间比单一治疗组更具优势。下肢动脉硬化闭塞症患者也可出现雷诺现象，针对肢端出现皮肤颜色改变、疼痛等现象的RS患者，穴位注射也有较高的疗效。

3 小 结

随着医疗技术的进步，目前对于RS的病因及发病机制有了初步的认识，考虑与血管功能损伤、神经功能紊乱等相关，但仍未完全明确。在治疗上中西医都有一定的发展。西医目前对于治疗RS尚无特效药，主要以改善血管功能和血液循环等对症处理为主，口服西药有见效快、便捷等优势，但同时也存在不良反应，且目前对于药物的顺序选择国际上还缺乏统一的标准。非手术治疗也为患者带来了新的希望，但由于临床报道较少，缺乏大量的临床研究，故仍需慎重选择。中医以其独特的学术优势可减轻患者痛苦，改善生活质量，且中药有着更为经济、疗效稳定、不良反应小等优点。针灸的应用也为治疗RS提供了新的方向。但很遗憾的是，目前中医在诊疗标准上未形成一致的看法，难以评估中医疗效。在笔者看来，无论是中医还是西医，在治疗RS上取得的效果大家都有目共睹，且应多重视联合治疗(手术与非手术联合、口服与外用药相联合、中医与西医相联合等)的重要性。同时，笔者也希望通过借鉴前人的研究经验，基于中西医目前的治疗方案，结合中医药的优势，促进其在国际上形成一个权威的指南，为其临床应用提供理论基础，也为开发经方药物提供新思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。