影像组学在预测脑胶质瘤基因分型中的研究进展

董庆榕，王效春，谭艳，张辉*

脑胶质瘤是中枢神经系统常见的恶性肿瘤，预后不良[1]。以往使用病理组织学预测脑胶质瘤患者的预后，但越来越多的研究表明，不同病理组织学分类的脑胶质瘤患者由于存在相同的基因改变，可具有相似的生物学行为和预后[2]。因此研究者将分子分型作为新的分类标准加入到2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类中[3]，指导脑胶质瘤患者预后治疗的评估。

目前临床使用术后病理组织检测分子分型，不能满足术前确定治疗方案的需求，基于磁共振图像的影像组学因其无创精准的特点满足了这一需求。影像组学是以肿瘤异质性为支撑，使用非侵入性的设备或操作方式获取图像，运用自动或半自动的软件对肿瘤进行分割，高通量提取医学图像中的定量特征并加以提取分析，挖掘深层信息，提高临床诊断和治疗决策效能的一种方法[4-5]。近年来影像组学在脑胶质瘤鉴别诊断、肿瘤分级、分子分型、疗效监测、预后评估等方面有深入的研究[6-8]，本文就影像组学在预测脑胶质瘤基因分型的研究作一综述。

1 影像组学预测脑胶质瘤基因型

脑胶质瘤的遗传修饰有60 多种[9-10]，其中主要的分子分型的改变，如异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH) 基因型突变、O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)启动子的甲基化、1p/19q 共缺失、端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase tert，TERT)启动子突变、α地中海贫血/智力低下综合征，非痴呆型，X 连锁(Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome，nondeletion type，X-linked，ATRX)突变以及TP53突变[11]能为临床治疗方案的制定和预后判断提供参考。

1.1 影像组学预测IDH基因型

IDH 突变型可以激活缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)，而HIF 表达与肿瘤增殖、肿瘤新生血管生成密切相关，IDH 突变型肿瘤对替莫唑胺更加敏感[12]；IDH 野生型比IDH 突变型胶质瘤更易发生肿瘤复发或远处转移[13-14]。因此，提前识别IDH 基因型有利于为患者提供个性化治疗方案[15]。既往研究显示，基于常规MRI 序列的影像组学模型表现出强大的IDH 预测潜能。Yu 等[16]证实提取自常规T2 液体衰减反转恢复(T2 fluid attenuation inversion recovery，T2-FLAIR)图像的高通量MRI 影像组学特征与IDH1 状态高度相关，预测准确度为0.80。Tan等[17]从常规序列中选定6个影像组学特征构建模型，AUC为0.901。

随着磁共振新技术的发展，基于功能MRI 的影像组学预测胶质瘤IDH 基因表达成为当前的研究热点[18]。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)可通过测量ADC 值反映水分子的运动和脑肿瘤的微观细胞密度改变，Kim 等[19]证实ADC 在影像组学预测IDH 突变状态中起重要作用(AUC=0.795)。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种能够定量评价脑白质神经纤维束各向异性的扩散加权成像技术，Park 等[20]采用术前B0和各向异性分数(fractional anisotropy，FA) DTI 生成的纹理特征构建影像组学模型，发现预测IDH 分型的准确性高达95%。O-(2-[18F]氟乙基)-l-酪氨酸(FET)等氨基酸示踪剂对胶质瘤基因型的无创预测具有良好的效果[21]，Lohmann等[22]使用PET/MR混合扫描仪，将动态和静态[18F]FET PET 参数与影像特征结合对IDH 基因型进行预测，准确率达到93%。

快速、低成本的影像组学预测IDH 突变状态对治疗和预后评估提供了很大的帮助。以上结果表明，基于常规和功能MRI影像组学均能成功预测IDH基因型，T2-FLAIR图像由于其反映肿瘤解剖信息的特性被广泛应用于影像组学预测IDH 基因型，加入临床因素如年龄[17]和病变位置[23]可以提高模型的预测效能。

1.2 影像组学预测MGMT启动子甲基化

MGMT 在正常情况下存在于细胞质中，其CpG 位点处于非甲基化状态。当MGMT 启动子甲基化时，将引起MGMT 表达缺失，不能有效修复DNA，这也是MGMT启动子甲基化的脑胶质瘤对化疗敏感的重要机制[24]。既往有研究者证实单个MRI 图像特征可预测MGMT 基因型[25]。但单个特征易忽略它们之间的潜在相关性，预测性能不佳。从常规序列中提取高通量特征，建立可靠的影像组学模型，预测MGMT 启动子甲基化状态更加可靠[26]。Jiang 等[27]构建的基于常规序列融合影像组学模型准确地预测了低级别胶质瘤MGMT甲基化状态，AUC为0.970。

功能MRI在影像组学预测MGMT基因型中同样得到广泛研究。Tan 等[28]构建的基于扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和DTI的全肿瘤影像组学模型，在一定程度上改进了对星形细胞瘤MGMT 基因型突变的预测性能，加入临床因素和水肿程度的模型(AUC=0.859)，不显著高于单纯影像组学模型(AUC=0.835)。有研究结果显示加入ADC 序列和水肿程度降低了预测效率[29]，可能是由于ADC 图的图像分辨率低于T1加权图像，或DWI序列表现不一致，影响了影像组学特征的稳定性和鲁棒性。

影像组学模型是预测MGMT 基因型的一种新型、有效的方法，多模态、多参数的影像组学模型能成功预测MGMT 启动子甲基化，但加入ADC 序列和临床特征[27,30]会增加模型的复杂性，预测效率没有得到显著提高。

1.3 影像组学预测1p/19q共缺失

1p/19q共缺失是指1号染色体短臂和19号染色体长臂的联合缺失，与脑胶质瘤患者的化疗敏感性和生存期密切相关，存在缺失的患者化疗效果显著，预后明显改善[31]。在影像组学对1p/19q共缺失的预测研究中，从常规序列T2加权图像中提取特征，建立的模型显示出良好的预测性能[32]。

功能MRI 中ADC 值在影像组学模型中发挥重要作用。Park 等[33]提取WHOⅡ级脑胶质瘤ADC 和DTI 图的全肿瘤直方图和纹理特征，筛选出较高的ADC偏斜度和簇影作为IDH野生型肿瘤1p/19q 共缺失的预测因子(AUC=0.807)。Lewis 等[34]的研究结果表明未经过滤的ADC纹理特征识别1p/19q共缺失具有良好的性能，在WHO Ⅲ级胶质瘤中AUC高达0.952。

在国内外影像组学预测1p/19q 共缺失的研究进展中，对感兴趣区的选择从肿瘤部分层面到全肿瘤成为新的趋势，分析整个肿瘤病灶，更符合临床工作的要求。加入临床因素的融合模型并不能提高预测性能[32]。样本数小是当前预测1p/19q共缺失模型准确率较低的主要原因之一[35-36]，利用多尺度卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)算法[37]可有效解决这一问题。

1.4 影像组学对多种基因型的联合预测

1p/19q 共缺失、TERT 启动子突变、ATRX 突变及TP53 突变分别联合IDH 基因型对肿瘤内部异质性可以进行更全面的表征，因此有大量的研究构建一种影像组学模型对多种基因型进行预测。

1P/19q 往往与IDH 基因型联合共同指导胶质瘤患者的预后，Lu 等[38]提出了一种基于多模态MRI 影像组学的模型来预测基于1P/19q 和IDH 基因型分类的5 种胶质瘤亚型，准确率为81.8%；TERT 启动子突变状态是准确预测胶质瘤预后的重要生物标志物[39]，Arita 等[23]建立了预测3 种分子亚型(基于TERT和IDH基因型分类)的判别模型，预测准确度为74%；ATRX突变或缺失是星型细胞胶质瘤的诊断性分子标志物，预后较好[40]，IDH 突变联合ATRX 突变有助于高级别胶质瘤的预后评估[41]，Ren等[42]提取6个影像特征预测WHO Ⅱ级胶质瘤患者的IDH1 和ATRX 基因型，准确性达91.67%；TP53 突变可能是Ⅱ级星型细胞胶质瘤复发恶性进展的预示指标，IDH 突变型合并TP53 突变型较合并TP53 野生型有更好的临床结果[43]，Zhang等[44]证实影像组学模型对于IDH和TP53突变状态具有良好的检测效率，AUC值为0.949。

IDH 联合1p/19q 共缺失、TERT 启动子突变、TP53 突变、ATRX 突变影像组学模型的构建都取得了令人满意的研究成果，常规磁共振成像和ADC值在模型中的贡献较大。

2 总结

近年来，基因分型越来越多的参与指导脑胶质瘤患者治疗方案选择(如放疗或观察)、预后评估，影像组学模型加速了基因分型的临床应用。目前已经取得了不少研究进展，但仍存在以下两个问题：①影像数据来源于多中心，没有统一的标准；设备、采集参数、图像噪声伪影的评价不同；图像分割时对肿瘤分界区的判定不统一；计算方法缺乏标准化，这些因素都使得结果的比较和重现较难，需要多方协商制定标准化规范去解决。②大多数的影像组学研究都是回顾性的，可以得出的结论有限。因此，有必要进行更大规模的前瞻性研究，在临床常规中有意义地实施。

在影像组学应用于脑胶质瘤的研究进展中，以往研究多集中于影像图像的分析，与病理组学、基因组学结合预测临床结果可能成为未来的发展趋势。影像组学提高了影像图像的利用效率，为个体化诊疗模式及临床评估的制定提供了科学依据。未来的脑胶质瘤影像组学将在假性进展与复发的区分、鉴别诊断的判定、治疗效果的检测等方面提供更大的助力。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。