结构和功能MRI预测脑震荡后综合征的研究进展

黄文静，樊凤仙，张鹏飞，王俊，张静

创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)是一项世界性的公众健康问题，发病率、死亡率高，经济损失大，通常发生在车祸、击打、运动及工业事故之后，国外也可见于军队爆炸伤。轻度创伤性脑损伤(mild TBI，mTBI)俗称脑震荡，是TBI 最常见的类型，是与痴呆症最相关的危险因素，美国每年约170 万人诊断为TBI，其中70%～90%为mTBI[1]，美国康复医学会对mTBI 的定义是伤后出现意识丧失(＜30 min)、失忆(＜24 h)、精神状态改变(眩晕、无方向感、精神迷乱等)并伴有暂时或持续的局部神经功能缺损，24 h内格拉斯哥昏迷评分≥13 分[2]。大部分患者的症状在3 个月内恢复，然而20%～30%的患者存在持续功能紊乱，表现为躯体、行为、认知或神经心理障碍，发展为脑震荡后综合征(post-concussion syndrome，PCS)[3]。mTBI 患者最初临床表现轻且常规CT 和MRI 检查无阳性发现，“轻度”的分类忽略了患者长期的神经精神后遗症。因此，早期识别PCS 高风险患者、评估mTBI 伤情及监测预后成为当代医学的重点难题之一。本文对mTBI 脑结构和功能影像学研究现状进行综述，为探索认知mTBI 相关脑细微改变并进一步预测PSC 的发生提供思路。

1 脑结构影像学在mTBI的研究进展

1.1 基于体素的形态学测量和基于皮层的形态学测量评价皮层厚度与体积改变

mTBI 会对精神功能造成短暂或持续的损害，这种损害是由潜在的神经生物学改变引起的。基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)和基于皮层的形态学测量(surface-based morphometry，SBM)可以通过T1 加权成像对感兴趣区域或整个大脑进行重建，提取皮层及皮层下测量值，量化大脑结构信息。

VBM通过先进的图像分割和配准算法，可以精确计算灰白质体积和密度指标。研究发现仅一次脑震荡就可导致大脑结构发生可测量的变化[4]，Zhou 等[5]经过1 年的纵向随访发现mTBI 患者全脑和局部脑萎缩，主要集中在双侧扣带回前部白质、左侧扣带回峡部白质和楔前叶灰质。Burrowes 等[6]发现创伤后头痛患者在左侧颞盖、颞顶叶、额上回、右侧额中回、额上回及顶前区有广泛的灰质体积减少，与创伤后头痛风险增加有关。在由mTBI引起的创伤后应激障碍中，一项Meta分析发现灰质体积减少主要发生在双侧前额叶皮质、前中部扣带皮质、纹状体、岛叶、左侧海马和杏仁核[7]，前中部扣带皮层是与恐惧条件反射相关的重要脑区，其功能中断可能促进创伤后应激障碍的核心症状。而Killgore等[8]发现损伤后随着时间的延长，前额叶腹内侧皮层和右侧梭状回的灰质体积增大，患者在视觉空间和情绪功能方面的神经认知表现也越好。上述研究说明mTBI 后脑皮质区域通常会出现结构性变化，内侧前额叶皮层-边缘系统-纹状体系统可能是急性单一创伤事件受影响的主要脑系统，在创伤后神经认知表现差的患者呈现出灰质体积减小，而表现好的患者在大脑中涉及情绪调节的皮质区域显示出代偿性重塑。

SBM 通过对颅脑组织分割与皮层重建，可以计算皮层指标，包括皮层厚度、曲率、脑沟深度等。一项对机动车事故的研究显示，急性期mTBI 组在左侧额中回下部和右侧楔前叶皮质较厚，右侧楔前叶皮质厚度与急性创伤性应激症状呈正相关[9]。在慢性期，Bigler 等[10]发现跌倒损伤的儿童表现出额颞区域皮层变薄，与损伤后6 个月症状报告增加相关，Tate等[11]发现在遭受过轻度爆炸伤的军人左侧额上回和颞叶的皮层变薄，与听力下降有关。另一项研究也发现爆炸伤mTBI 组的皮层更薄，表现在双侧额叶、眶叶、扣带回和岛叶皮质，与创伤后应激障碍和神经行为症状得分显著相关[12]。一项对80例mTBI退伍军人的研究发现，暴露于冲击波的退伍军人组额区皮质明显变薄(左侧眶额皮质、左额中回、右额下回)，皮层厚度降低与认知能力下降有关[13]。Santhanam 等[14]发现遭受过mTBI 的军人，双侧顶叶和左额颞叶皮质变薄，并且mTBI病史加速了与年龄相关的皮质变薄。以上研究提示mTBI 患者存在额颞叶皮质变薄的风险，与较差的认知、执行功能有关。

1.2 扩散张量成像、神经突方向离散度与密度成像评价脑白质纤维束微观结构改变

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通过计算水分子的扩散程度和扩散方向，可以直观显示脑白质纤维束微观结构的变化及完整性，已经广泛应用于mTBI 的研究。人类和动物的研究均发现了伤后脑白质的演变过程[15]，一项对伤后1～30 d 幼鼠的研究发现双侧前额叶皮层、齿状核、杏仁核和边缘下区的星形胶质细胞增生与DTI 的改变有关，推测与mTBI 后的病理生理过程和长期结构改变有关[16]。在mTBI 急性期，研究发现左侧内囊前肢和右额枕下束的分数各向异性(fractional anisotropy，FA)值变化与信息处理速度相关[17]，Bai 等[18]通过机器学习提取FA，发现额叶、大脑半球间和丘脑投射纤维束损伤，也可以作为患者信息处理速度缺陷的预测指标，预测准确率为92%。在mTBI头痛患者中，连接前额叶皮层和顶叶皮层的左上纵束以及连接前额叶皮层和前扣带皮层的右侧丘脑前辐射显著异常，与疼痛情感调节功能密切相关[19]。在mTBI 慢性期，研究发现胼胝体完整性丧失长达1年，与认知功能下降有关[20]。Mohammadian等[21]发现患者的FA明显降低，并且在FA的显著体素的主纤维方向上发现多个白质改变簇，与患者的功能结果相关。以上研究表明，mTBI能导致脑白质纤维束发生持续性改变，通常发生额叶皮质环路、丘脑皮质环路和其他连接或投射额叶的纤维束，与预后相关，但未来需要更多的研究来验证这一研究结果。

神经突方向离散度与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)是一种新的高阶扩散成像，可以评估脑微观结构变化并显示出独特的纤维结构模式，反映更多局灶性病灶。Cheng 等[22]应用神经突密度指数(neurite density index，NDI)对海湾战争退伍军人研究发现，由于生物武器和mTBI 导致的额部和边缘系统特有的显微结构变化，与血液促炎细胞因子上调相关，并与疲劳和睡眠较差相关。Palacios 等[23]利用DTI 和NODDI 观察mTBI 后白质的微观结构，发现急性期FA 减小与相应白质节点上自由水含量的升高有关，慢性期轴突密度下降与损伤所致的轴突变性有关，NODDI 可以更敏感地检测到轴索损伤。因此，NODDI是一种比DTI 更敏感、更特异地反映mTBI 所致的白质微结构改变的生物标志物，未来值得进一步研究。

2 脑功能影像学在mTBI的研究进展

2.1 静息态fMRI评价脑功能连接改变

静息态fMRI 通过测量血氧水平依赖信号的波动间接研究脑功能改变，操作方便，可得到稳定的研究结果，常用的计算指标是功能连接(functional connectivity，FC)，可以反映脑区间功能连接强度。分析方法包括独立成分分析(independent component analysis，ICA)和种子分析法。

ICA是一种盲源分离技术，能从多变量统计数据中找到隐含成分，从而提取不同的脑网络。D'Souza 等[24]通过ICA 将mTBI大脑活动分解成一系列子网络，发现默认网络、中央执行网络、躯体-运动网络及听觉网络等多个网络FC 降低，与脑震荡后症状的严重程度呈负相关。另一项研究发现急性期mTBI的凸显网络、感觉运动网络、默认网络、执行控制网络、视觉网络和小脑网络的FC 均有改变，网络功能分离与认知损害之间存在相关性[25]。Banks 等[26]将丘脑作为种子点，发现急性期丘脑和背侧注意网络之间以及丘脑和额顶叶控制网络之间的FC降低，患者出现疼痛、抑郁症状、创伤后应激障碍症状增加。在创伤后头痛患者中，以下丘脑作为种子点，研究发现右侧额中回与双侧下丘脑、右侧额上回与左侧下丘脑的FC 显著降低，与头痛频率和头痛强度呈显著正相关[27]。另一项研究选择中脑导水管周围灰质为种子点，发现其与右侧楔前叶和顶下小叶的功能连接强度成为预测mTBI患者3个月内持续头痛的重要指标[28]。Lu 等[29]以黑质作为种子点，发现双侧黑质与双侧岛叶的FC 降低，与双侧楔前叶的FC 增强，这些改变与神经认知功能有关。以上研究表明mTBI 患者存在广泛的脑网络FC 损伤和整合，不同种子点可能作为一种生物标志物应用于PCS 的预测，但目前研究重复性较少且结果存在异质性，因此未来需更多基于静息态fMRI 的研究来证实上述观点及寻找特异性FC改变。

2.2 动脉自旋标记、动脉自旋标记-脑血流量网络评价脑组织灌注

动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)以自由扩散的水作为内源性对比剂，能够非侵入性地评估脑血管生理学，评价组织灌注水平，可以直接获得定量脑血流量(cerebral blood flow，CBF)。Churchill 等[30]测 量70 例mTBI运动员的脑血流量，发现症状严重程度与CBF增加有关，主要表现在后部皮质和小脑区域，而认知症状更严重的运动员表现为额叶皮层下的CBF减低。这与Stephens等[31]的研究结果一致，该研究发现在运动相关脑损伤后2 周，左背侧前扣带皮层和左侧岛叶的相对CBF 显著高于对照组，左背侧前扣带皮层的相对CBF持续升高至伤后6周，存在身体症状的运动员灌注更高。Ge 等[32]也发现mTBI 患者双侧丘脑CBF 显著减低，与神经认知功能减弱明显相关，包括反应处理速度、学习记忆能力、言语流畅性以及执行功能等。以上研究结果说明身体症状和认知症状脑血流的差异，为PCS 的发生机制提供了重要信息。

ASL-CBF 网络改变已经广泛用于精神分裂症和自闭症人群，研究表明CBF 的同步波动发生在相应的皮质区域，CBF 构建的网络与解剖或功能构建的网络具有相似的网络特征连接[33]。Li等[34]研究发现mTBI急性期，右侧小脑后叶与右侧梭状回和双侧颞下回之间、左侧额上回与左侧枕中回之间、右侧额上回与右侧梭状回和海马旁回之间的CBF 分离，mTBI 同时存在CBF 异常和CBF 连接缺陷，可能是患者认知损害的基础。ASL-CBF 连通性在mTBI 中研究较少，未来需进行更多的前瞻性研究进一步揭示PCS发生机制。

2.3 磁共振波谱评价脑组织代谢

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用磁共振化学位移原理来分析生物组织中代谢产物及分子成分，可以评估脑细胞结构的微观变化和神经损伤引起的神经化学变化。Veeramuthu 等[35]发现急性期复杂mTBI 比简单mTBI 的N-乙酰天门冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)值更低，NAA/肌酸可能作为生物标志物量化损伤的严重程度。NAA 降低表明神经元受损，胆碱升高提示胶质异常，这些改变与临床预后相关，可用于检测mTBI 的恢复情况[36]。一项荟萃分析对4项研究，50例mTBI患者进行分析，得出同样的结果，并且发现谷氨酸升高代表了大脑代谢紊乱[37]。MRS可以提示创伤后脑代谢的变化，但是目前研究较少，暂不能作为预测PCS的影像生物标志物。

3 多模态影像学联合应用在mTBI的研究进展

近年来，部分学者通过结构与功能影像联合应用研究mTBI。Li 等[38]联合VBM 和静息态fMRI，发现急性期mTBI 患者右侧岛叶灰质体积减少，其与右侧海马旁回FC 降低、海马上回FC 增强，患者的视觉空间、执行力和注意力下降。Iyer等[39]使用同样的方法发现儿童疲劳、睡眠障碍与默认网络的两个关键节点：后扣带回皮层和内侧前额叶皮层的灰质体积减少和局部功能连通性降低有关。Irimia 等[40]利用fMRI、脑网络和机器学习研究老年mTBI 导致默认网络中的类似阿尔茨海默症的改变，这个网络包含的模块可以根据mTBI 合并脑微出血患者的急性认知缺陷，准确地预测创伤后退化的程度。上述研究说明利用多模态影像技术联合临床评估量表不仅可以检测mTBI 患者的脑结构、功能异常，还可以对患者的预后进行评估，将成为对mTBI诊断和预后的新方向。

4 总结与展望

PCS 是mTBI 后常见的后遗症，严重影响患者的日常工作和生活，因此识别PCS 高风险患者并监测预后具有重要意义。目前，结构和功能MRI 能够发现与PCS 相关的脑结构、功能连接、脑血流量及代谢异常，具有巨大的潜力，但这些研究中患者的受伤方式、伤后检查时间及检查方式有所不同，因此研究结果存在异质性。随着新技术的发展，未来可能进行多模态、大规模、多中心的长期纵向随访研究，并将结构和功能MRI 与血清学、脑脊液、基因检查等结合起来，进一步寻找预测PCS良好的生物指标，从而指导临床。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。