血氧水平依赖磁共振成像技术在心血管疾病中的应用进展

师轲，杨志刚，郭应坤，李媛*

血氧水平依赖磁共振成像技术(blood oxygen level dependent magnetic resonance，BOLD-MR)是一种通过检测组织中脱氧血红蛋白水平高低来反映局部血氧代谢情况的功能MR 成像技术。20 世纪30 年代，Pauling 在研究血红蛋白结构时发现脱氧血红蛋白每个血红素亚基包含4个不成对电子，并首次描述这种结构在磁场中具有顺磁性，可缩短横向弛豫时间，即BOLD效应，该发现为后来BOLD-MR的临床应用奠定了理论基础[1]。最初BOLD-MR 主要用于评价脑缺血性疾病如脑卒中，之后也用于颅内肿瘤、精神疾病及代谢性疾病等相关研究[2-6]。BOLD-MR 可在不依赖对比剂的情况下无创地评价脑组织氧代谢活动，它在解释氧代谢相关病理生理过程中显示出较大的发展前景。近年来，该技术在心血管疾病中的应用日益增多，本文就近年来BOLD-MR在心血管疾病的应用进行综述。

1 成像原理

心脏BOLD-MR 的扫描方案为静息态联合负荷态(往往通过血管扩张药物实现)扫描，并以两种状态下氧合水平信号变化率(Δsignal intensity，ΔSI)分析局部心肌血氧代谢情况。其基本原理主要基于冠状动脉血流储备的生理特点：正常心肌氧合水平与冠状动脉血流之间保持动态平衡，冠状动脉在一定范围内通过调节自身血流来满足心肌氧代谢需求，负荷态正常心肌冠状动脉血流增加，氧合血红蛋白水平增高，故ΔSI 增高；而缺血心肌冠状动脉调节功能受损，冠状动脉在静息态已动用血流储备以满足心肌氧代谢，负荷态由于微循环功能障碍，冠状动脉不能进一步扩张导致血流量不能相应增加，加之心肌氧消耗量增加，最终导致脱氧血红蛋白水平增高，故ΔSI降低。

2 临床应用

2.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病

BOLD-MR 在冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CAD)中的相关研究最多也最为深入，早期研究显示BOLD-MR 在识别心肌缺血以及评价心肌氧代谢方面有较大优势[7-10]。近年来，研究人员利用BOLD-MR 进一步阐述了心肌缺血与缺氧之间的关系。Karamitsos 等[11]通过比较PET-CT 心肌血流和BOLD 心肌氧代谢发现，正常心肌、远处心肌及缺血心肌血流与ΔSI 均逐渐降低，但二者的一致性和相关性较低(κ=0.50，r=0.37)，具体而言，PET-CT 显示的心肌血流降低的节段中有40%其ΔSI 并未降低，即缺血心肌未必缺氧。因此，Karamitsos 等[11]推测PET-CT 提示缺血的节段仍然保持正常的氧合水平信号说明BOLD技术才能真实反映心肌血氧代谢状态。有关CAD缺血心肌氧代谢与血流的“分离”现象，研究人员推测可能是缺血心肌微循环血流减少后，心肌细胞适应性主动下调耗氧量到最低限度以维持基本供应，此时可维持心肌微循环中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的稳定水平，故心肌氧合水平信号可无明显变化，故BOLD 技术是评价心肌缺氧更客观的影像学手段。

冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是评价冠状动脉狭窄和心肌缺血严重程度的功能学指标。Walcher 等[13]研究显示FFR 与相应供血区心肌节段SI 呈正相关，若以FFR=0.8 作为冠状动脉狭窄的分组依据，狭窄组心肌节段SI低于无狭窄组，SI识别冠状动脉狭窄有较高的灵敏度。Luu 等[14]观察发现缺血心肌(FFR＜0.8)ΔSI 降低，而ΔSI＞0%的心肌FFR 高于ΔSI≤0%的心肌；此外，若以ΔSI=0%为参考，得到缺血心肌FFR=0.54，因此FFR=0.8或许高估了缺血心肌的范围，而FFR=0.54或许能更准确地识别缺血心肌。

2.2 急性心肌梗死

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病致死的首要原因。Chen等[15]对AMI患者进行连续多次MR 扫描，结果显示梗死心肌SI 低于远处心肌，其中伴有出血的梗死心肌由于受铁沉积的影响SI 降低最显著。更重要的是，研究发现发病初期梗死心肌周围可挽救心肌SI 高于远处心肌，随着病程推移，前者SI 逐渐恢复至正常水平，该结果可能反映了发病过程中炎细胞浸润的程度，这为进一步研究AMI心室重构提供了新的途径。

2.3 肥厚型心肌病

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是以基因型和表型异质性为特征的、有遗传倾向的原发性心肌病，是青少年人群心源性猝死的主要原因之一[16]。Karamitsos 等[17]研究显示，HCM 突变基因携带者心肌灌注接近正常水平，但HCM 突变基因携带者ΔSI 低于正常对照者和运动员[(10.4±2.0)% vs (18.9±1.4)% vs (18.7±2.0)%；P＜0.05]，提示HCM 突变基因携带者心肌氧代谢出现异常，而这种异常在HCM 患者中表现尤为突出[(10.4±2.0)% vs(6.9±1.4)%]。随着心肌厚度的增加，HCM 突变基因携带者ΔSI 与心肌灌注均逐渐降低，但前者出现异常早于后者。研究人员认为HCM 突变基因携带者尽管尚无心肌肥厚的表现，但心肌收缩能耗增加，加之微血管密度相对降低，负荷状态微循环储备功能不能进一步提高，从而导致SI 降低，故心肌氧代谢受损或可作为HCM 预后的独立预测因素。有研究以HCM最常见的基因突变类型MYBPC-3为研究对象，发现MYBPC-3突变基因患者及携带者心肌ΔSI低于正常对照组[(-5±3)% vs(2±4)% vs (15±4)%；P＜0.05]；另外，HCM患者早期心肌运动表现为舒张功能障碍，但该研究并未发现SI与左心室舒张功能的相关性，故研究人员推测肥厚心肌氧代谢异常可能早于舒张功能障碍，BOLD-MR 或许可作为早期诊断HCM 代谢异常的手段[18]。此外，最近一项研究提示HCM 心肌纤维化可能与心肌缺氧有一定联系，在该研究中，多数乏氧的心肌节段native T1≥1290 ms，ECV≥28%[19]。

2.4 扩张型心肌病

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以单侧或双侧心腔扩大，心肌收缩功能减退为主要表现[16]。Dass等[20]研究显示负荷态DCM 患者较正常对照组心肌灌注减低，但ΔSI 与后者相比无明显差异[(17±3)% vs (20±2)%；P＜0.05]，其原因在于DCM 心肌细胞密度减低，微血管数量减少，因此微循环功能障碍对心肌氧代谢的影响作用减弱。此外，该研究还发现吸氧后患者血氧浓度升高并不能显著改善心肌PCr/ATP，故认为缺氧在DCM 病理生理过程并非关键性因素，针对DCM的治疗应着眼于心肌功能和代谢。

2.5 高血压心脏病

Chen 等[21]的研究显示静息态肥厚心肌与非肥厚心肌较正常对照组氧合水平信号(T2*)降低[(23.78±3.09) ms vs(28.64±4.23) ms vs (30.77±2.71) ms；P＜0.05]。这可能是由于肥厚心肌代偿性收缩力增强使得耗氧量增加，加之肥厚心肌微血管相对密度降低，故静息态T2*降低；非肥厚心肌虽未表现出形态学异常，但心肌耗氧量仍然有所增加，故T2*也降低。

2.6 心衰

Nagao 等[22]比较了吸入纯氧后和常规室内氧浓度环境下心衰(heart failure，HF)患者心肌氧合水平信号(T2*)，结果显示两种不同氧浓度环境下ΔT2*与心肺运动实验峰值耗氧量(Peak VO2)和氧脉冲(O2Pulse)均有一定相关性，BOLD-MR检查过程更简便、更安全，可作为传统心肺运动实验的替代方案辅助诊断HF。此外，在上述两种不同氧浓度环境下，HF 患者T2*差 异 较 大[T2*-oxy：(29.9±7.3) ms vs T2*-air：(26.7±6.0) ms；P＜0.05]，对此，研究人员推测HF 患者由于心肌细胞数量减少以及间质纤维化，心肌微血管密度相对增加，吸入纯氧后，血中氧合血红蛋白增加，但存活的心肌由于能量代谢障碍，无法摄取更多的氧，心肌微环境脱氧血红蛋白并未显著增加，因此T2*反而增高。

2.7 心瓣膜病

主动脉瓣狭窄(aortic valve stenosis，AS)是最常见的心瓣膜病，主要由风湿性心脏病、老年退行性改变或先天结构异常所致。Mahmod 等[23]发现AS 患者ΔSI、圆周应力、磷酸肌酸/ATP 比值均不同程度降低。AS 患者SI 与PCr/ATP 比值正相关(r=0.47)，与圆周应力负相关(r=-0.51)，表明肥厚心肌运动功能受损的同时，伴有氧代谢和能量代谢障碍。在接受主动脉瓣置换后8 个月，这些患者ΔSI 较前增高[(5.1±8.9)% vs (15.6±7.0)%；P＜0.05]，表明AS 解除后心肌后负荷得以缓解、微循环状态改善，故心肌氧合水平增高。由此可见，BOLD-MR可为AS患者手术效果提供评价依据。

2.8 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病是指有明确糖尿病史的同时伴发心脏结构或功能异常，并排除缺血性心肌病等可引起心肌病变的原发心脏疾病[24]。Levelt等[25]纳入了病程约7年且血糖控制良好的糖尿病患者，通过与正常对照者的对比研究发现，尽管糖尿病患者病情控制良好，负荷态ΔSI 仍然降低[(17.1±7.2)% vs(7.3±7.8)%；P＞0.05]，PCr/ATP 比值下降，二者之间呈正相关(r=0.32)，表明糖尿病患者氧代谢与能量代谢同时出现异常，这与前述DCM的表现不同，故以BOLD技术为代表的MR技术不仅有利于发现亚临床阶段心肌代谢的异常，更有利于阐明不同病理生理状态下心肌代谢的差异。

2.9 心脏X综合征

心脏X 综合征(cardiac syndrome X，CSX)是一类少见的心脏病，患者通常表现有类似心绞痛的临床症状，但冠状动脉造影未见明显狭窄，其发病可能与心肌微循环功能障碍有关[26]。Karamitsos 等[27]的研究显示患者与正常对照组相比心肌SI 并无明显差异。由于CSX 的确切发病机制仍不清楚，CSX是否会引起心肌缺血以及氧代谢异常尚需进一步明确。

2.10 慢性肾功能衰竭

慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)由于肾单位进行性破坏导致机体内环境紊乱，代谢废物、毒物潴留加之肾脏内分泌功能障碍，心肌亦不同程度受到损害。Parnham等[28]研究发现CRF 患者BOLD-SI 较健康对照者降低，BOLD-SI降低与肾小球滤过率高低有显著相关性(β=0.16，P＜0.001)。另一项研究对CRF 患者的随访结果显示，负荷态BOLD-MR 心肌氧代谢信号降低的患者预后较差(HR=3.09，P=0.05)[29]。

3 应用前景

BOLD-MR 使用血管扩张药物(双嘧达莫或腺苷等)可能引起受检者头痛、眩晕、颜面潮红、胸痛等表现，严重时可诱发恶性心律失常甚至心源性猝死[30]。

BOLD 信号主要受冠状动脉微循环血流量、血氧饱和度和组织摄氧程度等因素决定。血管扩张药物主要使微循环血流量增加以改变氧合水平信号。CO2作为机体的内源性代谢产物，在冠状动脉血循环中起着重要的作用：生理状态血中CO2增多时，冠状动脉将反射性扩张以维持心肌血供与养分，保障心肌收缩的正常功能。Guensch 等[31]研究发现，屏气一定时间心肌SI 与血中PCO2呈正相关，而与PO2无相关性。若屏气前配合快速通气，则可显著缩短屏气时间，其原因在于人体在快速呼吸时处于过度换气状态，血中CO2降低导致冠状动脉相对收缩，脱氧血红蛋白增加导致SI 降低，此时屏气冠状动脉血氧水平上升会更加显著。Guensch 等[32]的研究中受试者先过度通气60 s，随后再屏气15 s后即可获得与负荷态接近的效果[ΔSI：(7.6±5.7)% vs (3.9±6.5)%；P＞0.05]，从而提高了该检查的可耐受性。

目前屏气后BOLD-MR 已在缺血性心肌病中得到初步应用。Fischer 等[33]的试验表明，若屏气前过度通气再行BOLD-MR 扫描，缺血心肌ΔSI 较正常心肌更为显著，并与FFR呈正相关。最近的研究显示，过度通气时正常心肌SI 变化明显高于缺血心肌[(-9.6±6.8)% vs (-3.1±6.5)%；P＜0.05]，提示缺血心肌耗氧量减少；而屏气时正常心肌SI 变化同样高于缺血心肌[(11.3±6.1)% vs (2.1±4.4)%；P＜0.05]，得到与负荷态扫描类似的BOLD 信号表现[34]。Yang等[35]利用计算机后处理技术融合图像有助于减少图像噪声，进而捕捉到心肌氧代谢信号的细微变化。由此可见，基于屏气扫描的BOLD-MR 氧代谢评价在将来有望应用于更多心血管疾病。

综上所述，BOLD-MR 是一种无创的心肌氧代谢评价手段，其最大的优势在于不依赖外源性对比剂。与传统的MR 技术相比，BOLD-MR 有利于早期发现心肌代谢异常，以进一步解释心血管疾病的病理生理改变，从而为临床诊断治疗提供更多依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。