预防与治疗胃癌腹膜转移的若干关键问题

朱正纲

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 上海消化外科研究所上海市胃肿瘤重点实验室，上海 200025）

胃癌是高发的恶性肿瘤。据美国癌症学会官方期刊CA:A Cancer Journey for Clinicians发表的2018年全球癌症统计数据报告，2018年全球新增胃癌1 033 701例（5.7%），列发病率第 6 位；因胃癌死亡 782 685 例（8.2%），列死亡率第 2 位[1]。在我国，胃癌是主要恶性肿瘤之一。据中国癌症中心2019年发布的年度报告，我国胃癌的发病率为41/100 000，死亡率为29.4/100 000,高居我国恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第3位[2]。另一方面，我国整体胃癌早期诊断率仅约10%，约30%的病人确诊时已属Ⅳ期，或已发生远处转移而失去手术根治的机会。对进展期胃癌而言，即使施行根治性手术，其复发转移发生率仍较高，预后不良。自普及D2根治术为胃癌标准术式以来，术后局部淋巴结转移复发率已明显降低，而腹膜转移与复发的比例逐渐上升，成为影响预后的重要因素。

大量临床研究表明，10%～20%的进展期胃癌病人在拟行根治性手术时已存在腹膜种植转移；cT3或cT4病人施行手术时，腹腔内往往存在肉眼难以发现的微小转移灶；40%～60%的进展期胃癌病人，腹膜是术后首先复发的部位；30%～50%的胃癌病人，腹膜转移是导致死亡的独立因素[3-4]。因此，积极开展胃癌腹膜转移的防治，无疑将有助于胃癌整体疗效的进一步提高。本文讨论临床防治胃癌腹膜转移的若干关键问题。

充分认识胃癌腹膜转移与复发的高危因素

充分了解胃癌的临床病理生物学行为，尤其是掌握胃癌腹膜转移与复发的高危因素，对于制定合理的预防与治疗方案有重要的临床价值。多项临床研究发现，T3、T4胃癌病人发生腹膜转移的风险较T1、T2病人高6倍以上；有淋巴结转移病人较无淋巴结转移者高3.8倍；Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型较Ⅰ型和Ⅱ型高2倍以上；淋巴结外浸润病人腹膜转移风险上升18倍之多[5-9]。无论是腹膜转移抑或术后复发，胃癌浸润至浆膜仍是最重要的因素。有研究报道，238例浆膜浸润的胃癌病人与283例无浆膜浸润胃癌病人，5年生存率分别为47.1%与75.9%。随着浆膜浸润面积增大，淋巴结转移与腹腔内游离癌细胞（free cancer cell,FCC）检出率相应增加。当浆膜受侵犯面积＞3 cm2时，腹腔内即可能出现FCC；当浆膜受侵犯面积＞20 cm2时，腹腔内FCC阳性率可达50%以上，腹膜转移和术后复发率也明显增加。同时淋巴结外脂肪转移也增多。这些都是术后腹膜复发的重要因素[6]。Yoo等[7]对508例胃癌术后复发病人的研究显示，腹膜转移复发233例，占43.9%。与此相关的独立临床病理因素为＜50岁；肿瘤呈浸润型或弥漫型生长；未分化型病理诊断；浸润浆膜或浆膜外；伴≥N2淋巴结转移。Lee等[10]报道D2胃癌根治术805例，术后肿瘤复发245例，腹膜转移复发率最高，达58.8%（n=144）。与其他远处转移的88例比较，腹膜复发转移与Bormann分型、广泛淋巴结转移、Lauren分型、Ming分型、静脉侵犯及pT分期等密切相关。多因素分析明确Bormann Ⅳ型、浸润型生长、静脉侵犯、T3或T4肿瘤、广泛淋巴结转移（N3）等是胃癌腹膜复发转移的独立危险因素。

积极开展腹腔镜探查，提高腹膜转移的诊断率

随着临床腹腔镜手术的普及与治疗成本的下降，采用腹腔镜探查诊断腹膜转移渐被重视。常规增强CT或PET-CT扫描诊断胃原发癌灶的部位、形态大小、浸润深度与淋巴结或血行转移灶较敏感，但对微小的腹膜转移灶检出能力有限。经影像学检查诊断为腹膜转移者，往往范围较广，转移灶结节较大，腹膜癌指数（peritoneal cancer index,PCI）值较高，或伴有明显腹水。CT检查诊断胃癌腹膜转移的灵敏度仅为33%～51%，特异度为95%～99%[11]。诊断性腹腔镜检查在临床应用已日渐成熟，Lavonius等[12]将CT检查与腹腔镜检查在胃癌术前分期中的应用进行比较，发现CT检查的腹膜转移诊断率为45%，特异度87%，准确率62%，而腹腔镜探查的诊断率为87%，特异度100%，准确率91%。

临床研究结果表明，腹腔镜检查是鉴别有无腹膜转移较可靠的诊断方法，具体表现在以下几个方面。①可行腹腔内取样，检测有无FCC；②了解胃癌是否浸润至浆膜外及其浸润的面积；③可按区域、顺序行腹膜探查，发现有无腹膜转移灶，了解转移灶的部位、范围与大小，以行PCI评分；④能对可疑病灶行活检病理学检查，以明确诊断；⑤腹腔镜探查尚可发现其他远处转移灶，结合术前各项检查结果，以最终确定或调整治疗方案；⑥治疗后行第二次腹腔镜检查，可与治疗前转移灶比较，判断疗效。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）胃癌诊疗指南明确指出，诊断性腹腔镜探查有助于发现腹膜隐匿的微小转移灶。美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center在过去10年间，对657例可切除的胃癌病人行腹腔镜探查，发现31%的病例存在不同部位的远处转移，包括腹膜、肝脏与远处淋巴结等，并据此更改术前分期、调整治疗方案[13]。李国新等回顾性分析582例胃癌病人，T2-3占 26.3%，T4a45.0%,T4b28.7%。腹腔镜探查与术前CT诊断比较，发现CT检查诊断胃癌浸润深度的准确率为51.5%，腹腔镜探查的准确率为86.8%。进一步比较CT检查与腹腔镜探查结果，T2-3的准确率分别为76%比87%，T4a为56%比87%,T4b为 72%比 100%。最终 211例（36.3%）经腹腔镜探查后改变原治疗方案，71例（12.2%）避免不必要的剖腹探查。再次表明，进展期胃癌病人行腹腔镜探查，有助于确定合理的治疗方案，避免单纯的剖腹探查术[14]。

Bottcher等[15]提出对进展期胃癌病人应用扩大的诊断性腹腔镜探查（extended diagnostic laparoscopy,EDL）指征,临床上经内镜检查+病理活检、超声内镜检查与CT检查证实为T3或T4的进展期胃癌，在确定治疗方案前，都推荐诊断性腹腔镜探查，以明确有无腹膜转移。

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）2019年发布的胃癌诊疗指南指出，术前CT等检查怀疑腹膜转移，则应行诊断性腹腔镜检查与腹腔灌洗液细胞学检测，作为1B类证据推荐在临床应用[16-17]。NCCN胃癌诊疗指南（2018）指出，对于计划进行术前放、化疗的胃癌病人，应推荐腹腔镜探查，以发现有无腹膜转移并最终确认术前临床病理分期。该指南甚至以2B证据，推荐对＞T1b的胃癌进行腹腔镜探查+腹腔内FCC检测。但对于已决定施行姑息性胃切除手术病人，则不必再行腹腔镜检查[13]。

进展期胃癌围术期预防腹膜转移的必要性及其防治效果

近30余年的临床实践表明，腹膜是进展期胃癌术后最常见的复发部位，也是主要的致死因素。因此，积极探索行之有效的方法来预防或降低腹膜转移复发率，比治疗术后腹膜转移复发临床价值更大，也是进一步改善进展期胃癌病人预后的关键所在。对进展期胃癌病人采取术后腹膜转移复发的预防措施，首先应筛选出腹膜转移复发的高风险病人。正如前文所述，在各种临床病理因素中，一旦肿瘤浸润至浆膜或浆膜外，或术前腹腔镜探查明确存在腹腔内FCC，术后发生腹膜转移复发的可能性明显增加，应作为重点预防的对象。围术期预防胃癌腹膜转移复发可分别在术前、术中与术后进行，以预防性全身与腹腔内联合化疗为主。

目前，临床行之有效的腹腔内化疗方法包括腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）与腹腔内化疗。迄今，大量临床研究证实，进展期胃癌进行新辅助化疗有助于肿瘤降期，减少术后复发转移，提高远期生存率。我院外科在进展期胃癌新辅助化疗取得较好疗效的基础上，开展多中心前瞻性随机对照三期临床研究（Dragon Ⅱ trial）。对于cT4N+M0局部进展期胃癌病人，腹腔镜探查排除肉眼可见的腹膜转移后，即随机分组。治疗组先给予腹腔镜HIPEC（laparoscopic HIPEC,L-HIPEC），并完成SOX方案新辅助化疗3个疗程，以抑灭腹腔内可能存在的FCC或肉眼难以发现的腹膜微小转移灶，并促使胃原发癌灶与转移淋巴结临床降期，随后实行D2胃癌根治术；术毕时再行第二次HIPEC，旨在消灭手术过程中产生的FCC。术后序贯行5个疗程SOX方案辅助化疗，以期进一步巩固手术疗效，预防术后包括腹膜转移的肿瘤复发。对照组则不行术前新辅助治疗与HIPEC,直接施行D2胃癌根治术，术后辅以8个疗程的SOX方案化疗。主要研究终点为无疾病进展生存（progress free survival,PFS）期，其次是腹膜转移复发率与总生存（overall survival,OS）期等[18]。目前，研究进展顺利。初步结果显示，治疗组预防腹膜转移复发的效果令人满意，期待研究的最终结果。

对进展期胃癌病人，落实术中腹膜复发预防措施也十分重要，且已被证实行之有效。我院外科在21世纪初即开展前瞻性临床研究，术中肉眼未见腹膜转移的96例进展期胃癌病人施行根治性手术完成后，随机分为术中腹腔热灌注化疗组（intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC组）42例和单纯手术组（对照组）54例。IPHC组灌注药液为顺铂 50 mg/L，丝裂霉素 5 mg/L，灌注液温度控制在（43.0 ℃±1.0 ℃），持续灌注 60 min，旨在清除腹腔内存在的FCC,并干扰FCC腹膜下裸露结缔组织的着床过程。术后6年随访表明，IPHC组与对照组总术后复发率分别为46.2%（18/39）与59.2%（29/49）（P=0.004）。术后腹膜复发率分别为10.26%（4/39）与 32.65%（16/49）（P=0.013）。IPHC组术后 1、2 和 4 年生存率分别为 85.7%、81.0%和63.9%，明显优于对照组 77.3%、61.0%和 50.8%。IPHC 组平均生存期(43.4±2.6)个月，明显高于对照组(41.8±3.8)个月（P=0.048）[19-20]。鉴于上述研究的初步成果，我院外科于2014年12月至2015年6月间，再次就术中HIPEC预防进展期胃癌术后腹膜转移复发的疗效开展前瞻性研究。对94例经术前CT与超声内镜检查确认≥cT3、无肉眼可见腹膜转移的进展期胃癌病人进行研究，随机分为根治性手术+HIPEC组（HIPEC组）与单纯根治性手术组（对照组）。HIPEC灌注药液为顺铂50 mg/L，腹腔内药液维持在（42.0 ℃±1.0 ℃）,总灌注时间为 60 min。剔除各种原因失访者，最终HIPEC组39例与对照组 38例，中位随访 41（37～52）个月。结果显示，HIPEC组总肿瘤复发率为23.1%（9/39）,其中明确腹膜转移复发2例（5.1%），对照组总肿瘤复发率为39.5%（15/38），其中腹膜转移复发 11 例（28.9%）。HIPEC组与对照组的2年无肿瘤复发生存率为86.7%比 67.6%；3 年为 76.9%比 60.5%,差异有统计学意义。这表明进展期胃癌病人术中应用HIPEC有效降低术后腹膜转移复发率[21-22]。天津医科大学附属肿瘤医院胃外科曾对60例进展期胃癌病人常规行D2根治术，并随机分为术中腹腔热灌注化疗组（CHPP组，30例）和单纯手术组（对照组，30例）。两组术后4周起均予FOLFOX4方案辅助化疗。结果显示，CHPP组与对照组3年生存率分别为63.3%比 40.0%（P＜0.05），3 年肿瘤复发率分别为21.6%比 43.5%（P＜0.05）。提示手术联合 CHPP 显著降低进展期胃癌病人的术后肿瘤复发率，并提高术后生存率[23]。我院外科倪震天等[24]HIPEC治疗进展期胃癌疗效的荟萃分析综合11项临床研究，共计手术+HIPEC组421例，单纯手术组546例。尽管所用药物与方案不尽相同，但均发现预防性HIPEC显著降低术后腹膜转移复发率（OR=0.34，95%CI：0.24～0.48，P＜0.001）。

大量临床研究表明，胃癌术后早期腹腔内化疗（early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC）有助于预防腹膜转移复发。Kwon等[25]研究245例浆膜侵犯的进展期胃癌病人。术后分为EPIC组65例与非EPIC组180例。EPIC组于术后第1、2天分别自腹腔引流管中注入丝裂霉素（10 mg/m2）与氟尿嘧啶（700 mg/m2）。两组均接受类似术后辅助化疗方案。结果显示，EPIC组术后腹膜复发率为18.5%，比非 EPIC组 32.2%明显低（P=0.038）。EPIC 组 5 年生存率 47.4%，，非 EPIC 组为26.7%（P=0.012）。胃癌特异性生存率分别为 53.1%比 29.7%（P=0.011）。两组手术并发症发生率和手术死亡率差异均无统计学意义。作者认为EPIC有效预防胃癌术后腹膜的转移复发，有助于改善预后。

综上所述，对于具有术后腹膜转移复发高风险的进展期胃癌病人，积极落实围术期的预防措施，可有效降低术后腹膜转移复发率，进一步改善预后。

针对腹膜转移的晚期胃癌，积极开展全身与腹腔内联合转化治疗

胃癌发生腹膜转移的初始阶段多属于区域性转移，较少同时发生其他远处转移。因此，通过肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）并结合HIPEC能达到较好的疗效。但若肉眼已见明显的腹膜转移，则胃原发癌灶多已浸润至浆膜外，且同时伴有其他部位或远处多灶性转移，手术已难以达到根治性切除。应视为全身性肿瘤疾病,单纯局部区域性治疗往往难以奏效。治疗的重点应积极施行术前转化治疗。转化治疗的主要临床获益包括以下诸点：①促进肿瘤临床降期，增加R0切除率；②减灭已存在或潜在的转移灶，降低术后肿瘤复发率；③因病人术前对化疗的耐受性较好，多能完成治疗方案要求的剂量与疗程；④类似自身体内药敏试验，有利于判断肿瘤对化疗的敏感性，为后续化疗选择合适药物提供依据；⑤有助于改善预后[4,26]。

腹膜表面肿瘤协作组国际联盟制定的腹膜癌临床指南，提出原发或复发性胃癌腹膜转移治疗的临床路径。对于经腹腔镜探查证实PCI＜10的胃癌腹膜转移病人，可实行CRS，并辅以HIPEC。特别强调胃癌腹膜转移PCI＞10的病人应积极开展新辅助腹腔内联合全身性化疗，不建议直接施行CRS+HIPEC[27]。2017年，中国抗癌协会胃癌专业委员会发布的《胃癌腹膜转移防治中国专家共识》，提出胃癌腹膜转移的治疗流程。无论是P1CY0/1或P0CY1的病人，都要求在积极全身性化疗的基础上，开展HIPEC[11]。可见，对于腹膜转移的晚期胃癌病人，必须坚持全身性化疗等转化治疗，不宜单纯强调腹腔内区域性治疗。临床研究证实，对于腹膜转移范围较广泛的晚期胃癌，单纯实行CRS+HIPEC,难以获得满意的疗效。PCI＜6，CRS+HIPEC疗效明显；PCI 6～12，疗效有限；PCI＞12，疗效较差[28-31]，必须依靠多学科团队，积极采取综合治疗的方案。

对于腹膜转移的晚期胃癌，随着临床研究新成果的出现，全身与腹腔内联合转化治疗的方案不断更新。全身给药方案包括化疗、分子靶向与免疫治疗药物的不同组合。但腹腔内化疗仍主要以如下3种形式进行：①HIPEC，充分利用温热效应、机械灌洗与化疗药物协同作用于腹膜转移灶。开腹或腹腔镜术中均可开展，在术后早期可反复多次应用，起到EPIC的作用[32-33]。②腹腔内与全身双向联合化疗,腹壁皮下埋置化疗港与腹腔内置管进行腹腔内化疗，以配合全身化疗。最具代表性的即新辅助腹腔内联合全身性化疗，其最大优点在于可长时期维持腹腔内化疗，达数年之久，有效降低腹膜复发率[34-35]。③腹腔内加压气溶胶化疗，应用特殊气溶雾化设备，腹腔镜下确认腹膜转移范围后，插入带有微泵的加压管增加腹腔内压力，随之将含有化疗药物的气溶胶注入腹腔内。此疗法与注入药液疗法相比，含化疗药物的气溶胶能快速均匀地分布在腹膜转移灶表面，并在压力作用下增加药液渗透入肿瘤组织的浓度，以达到治疗作用[36-38]。

腹膜转移是晚期胃癌的主要表现形式，早期诊断与治疗都较困难。临床上应充分了解引起腹膜转移的高危因素，积极做好预防工作，以降低术后腹膜转移复发率。对于已发生腹膜转移的晚期胃癌病人，则应依据腹膜转移的程度与范围，综合围术期全身与腹腔内联合给药，积极开展转化治疗，为争取R0手术或肿瘤细胞减灭术创造条件。