食管癌综合治疗进展

李子豪，李 宾

食管癌(esophage cancer，EC)是一种常见的恶性肿瘤，在我国癌症发病率中居于第四位，严重威胁着国人健康[1]。目前，EC的临床治疗方式主要包括手术、内镜、化疗以及靶向治疗和免疫治疗等。新辅助化疗和靶向治疗的使用提高了食管癌患者总生存率[2]。但是，由于组织学、分子和病因的异质性，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)对全身治疗有一定的耐药性，一线药物治疗效果有限[3]。目前靶向药物在食管癌的治疗中应用有限，仅用于靶向HER2或血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的EAC，没有证据表明靶向治疗对ESCC有明显的益处[4]。虽然传统的治疗方法已经得到了改进，但是5 a的总生存率仍然很低，仅为30%～40%[5]。由于食管癌确诊时往往是晚期阶段，仅靠手术无法治愈。对于此类情况，需要采用多学科治疗策略来取得较大的临床效果。本文总结了食管癌多学科治疗的最新进展。

1 手术治疗

1.1 开放手术治疗

开放式食管切除术是食管癌传统的手术方式，该术式通常在胸部及上腹部等处做切口，实现肿瘤切除及清扫胸腹腔淋巴结的治疗目标[6]。然而，由于创伤较大，术中出血量及术后并发症较多，已逐渐被临床淘汰[7]。目前正寻求对食管癌患者损伤较小、预后更加理想的手术方式。

1.2 微创手术治疗

微创食管切除手术在近些年获得了长足的发展，与传统的开放式手术相比，微创手术创伤更小、肺部并发症更少，恢复时间更短[8]。Biere等进行了微创手术与开放手术的首批随机试验之一[9]。在试验中，59例被随机分配到微创手术组，56例分配到开放食管切除术组。开放式食管切除术表现出更高的肺部感染率(29%VS 9%)，相对风险(RR)0.30(95%CI：0.12～0.76，P=0.005)。微创手术患者的住院时间也较短(11 d VS 14 d；P=0.044)。院内死亡率方面，微创组有2例患者死于吻合口瘘后的肺部误吸和纵隔炎，开腹食管切除组有1例患者死于吻合口瘘。在Biere等随后对参与者生活质量的3 a随访中，微创手术组在术后并发症、身体机能影响和疼痛方面也表现出优越性[10]。Schoppmann等对62例患者进行的一项小型随机对照试验证实了这些结果，显示微创手术组与开放队列相比，术后发病率、输血率和肺部并发症均有所改善[11]。

1.3 机器人辅助手术

机器人辅助食管切除术自应用于临床以来，就显示出了其显著的优越性。Dunn等调查了40例经食管裂孔机器人食管切除术，证明了机器人食管切除术的实用性。中位手术时间和失血量分别为311 min和97 mL，中位住院时间为9 d。R0切除率为94.7%，30 d死亡率为2.5%[12]。此外，Puntambekar展示了将机器人技术用于经胸腔入路的可行性，平均手术时间为204.94 min，平均住院时间为10 d，术后并发症的发生率为19.28%[13]。Meredith等在一项147例机器人辅助的Ivor Lewis食管切除术(RAIL)中进行了研究。RAIL的手术时间与通过其他微创方法进行食管切除术的时间相似。中位时间分别为346 min与320 min[14-15]。Meredith等报道机器人辅助食管切除术的条件下实现了100%的R0切除。重症监护病房和住院时间的中位数分别为2 d和9 d，并发症发生率为25.2%[14]。

2 内镜治疗早期食管癌

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是日本发展起来的一种早期胃癌的根治性治疗方法，后被用于早期食管癌的治疗，取得了良好的临床效果[16-17]。与接受手术治疗的早期食管癌患者相比，接受ESD的患者虽然在生存期上无显著差异，但术后并发症较少，病人生存质量更高[17]。系列研究表明，ESD治疗浅表性ESCC的全切除率可达83%～100%，局部复发率仅为0%～2.6%；因此，欧洲胃肠内窥镜学会(The European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)推荐ESD作为浅表性ESCC的首选治疗方案[18]。

3 化疗

化疗在晚期食管癌中应用颇为广泛，但其对患者易产生较大的毒副作用，严重影响患者的生活质量和状态[19]。《2017年日本食管癌实践指南》中认为顺铂+5-氟尿嘧啶(FP)联合治疗是晚期食管癌的标准疗法，而紫杉烷则是二线疗法[20]。他们开发出一种双周DCF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)方案，其中每4周(第1天和第15天)给药2次多西紫杉醇，并进行了一项随机对照的Ⅲ期试验(JOCG1314)，证实了双周DCF优于FP[21]。许多患者在化疗过程中出现恶心呕吐。5-羟色胺-3受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和地塞米松三联疗法是预防顺铂化疗患者恶心呕吐的标准止吐疗法。奥氮平是一种以多种受体为靶点的抗精神病药物，可作为多种物质的拮抗剂，包括多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素、组胺和毒扁豆碱[22]。日本进行了一项随机双盲、安慰剂对照的3期研究[23]，使用者包括701例食管癌患者中的154例，以评价奥氮平5 mg与三联止吐治疗的疗效。奥氮平是在晚上使用的，嗜睡是不良事件之一。延迟期(24～120 h)组中奥氮平组完全缓解率(定义为不呕吐、不使用抢救药物)明显高于安慰剂组(79% VS 66%，P<0.001)。因此，奥氮平联合三联疗法可为接受顺铂化疗的患者提供一种新的标准止吐疗法。

4 靶向治疗

尽管在食管癌的基因组驱动因素方面取得了很大的研究进展，但临床上能用于食管癌治疗的靶向药物屈指可数。曲妥珠单抗和雷莫芦单抗是美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗晚期胃食道癌的临床药物[24-25]。本部分回顾已完成和正在进行的靶向治疗的临床试验，为未来食管癌的靶向治疗提出可能的选择。

4.1 抗血管生成剂

EAC倾向于过度表达促血管生成因子，如VEGF，它由肿瘤和间质细胞分泌，而后形成血管，促使肿瘤进展[26]。靶向药物抑制血管生成是晚期EAC的二线治疗方法。贝伐单抗作为一种血管内皮生长因子抑制剂已经进行了多种临床试验，但没有明显的临床益处[27]。到目前为止，抗VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗，是唯一被批准作为单一药物或与紫杉醇联合治疗晚期食管癌的抗血管生成药物。氟尿嘧啶或者铂类化疗后出现进展的晚期食管癌，可添加雷莫芦单抗作为单一疗法。这项临床试验中有355例患者被随机分为雷莫芦单抗组和安慰剂组[28]。结果显示，与接受保守治疗的患者相比，接受雷莫芦单抗治疗的患者有更高的中位无进展生存期(2.1个月 VS 1.3个月)和更高的总生存期(5.2个月 VS 3.8个月，P=0.047)[28]。在一项Ⅲ期的雷莫芦单抗+紫杉醇与安慰剂+紫杉醇的治疗晚期食管癌患者试验中，共有665例接受氟嘧啶或者含铂化疗进展的患者。与单独接受紫杉醇治疗的患者相比，接受联合治疗的患者表现出更好的OS(9.6个月 VS 7.4个月)[29]。雷莫芦单抗的副作用包括高血压、血栓栓塞、皮疹、腹泻和骨髓抑制[25,29]。

4.2 抗增殖剂

如前所述，EAC可能表现出与增殖相关途径的激活突变，包括表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)和表皮生长因子受体2(HER2)的突变[24,26,30]。靶向EGFR的研究已经在各种临床试验中进行，但没有临床益处[31]。相反，靶向HER2已成为HER2阳性(HER2+)转移性EAC的标准治疗方案。而肿瘤HER2阳性的标准是免疫组化得分为3或FISH检测到HER2扩增[24]。

曲妥珠单抗是一种选择性针对HER2细胞外区域的单克隆抗体，可介导对HER2过表达细胞的毒性[24]。在TOGA试验中，对HER2+的晚期食管癌患者，加用曲妥珠单抗的化疗组较单纯化疗(顺铂或者氟尿嘧啶)组有更高的中位OS(MOS)(16.0个月 VS 11.8个月)[24]。曲妥珠单抗的副作用包括心脏毒性、恶心、呕吐、腹泻和肌肉骨骼疼痛，其中心脏毒性在一定程度上是可逆的[24]。

帕妥珠单抗是一种可抑制HER2与其同族分子二聚体化的单克隆抗体[27]。它可以导致细胞介导的毒性，以及下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路的抑制，诱导细胞生长停滞和凋亡[27]。与乳腺癌不同，在曲妥珠单抗中加入帕妥珠单抗并不能显著改善EAC中的OS[30]。在一项包含780例晚期食管癌患者的Ⅲ期临床试验中，患者随机接受单药曲妥珠单抗或者加用帕妥珠单抗治疗，发现服用帕妥珠单抗对MOS并无显著改善(17.5个月 VS 14.2个月)[30]。

5 食管癌免疫治疗进展

5.1 免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂的出现标志着肿瘤治疗的新纪元，在几种恶性肿瘤中均取得了前所未有的治疗效果[32]。免疫系统的逃逸现象已被确定为癌症的标志之一，它严重阻碍了多种癌症中的抗肿瘤作用[33]。其中PD-L1与PD-1受体结合，诱导PD-1信号传导，导致T细胞介导的免疫反应受到抑制。肿瘤细胞可以通过在细胞表面表达PD-1配体，并以PD-1受体的表达与免疫效应细胞接触，共同选择PD-1途径来逃避免疫反应[34]。因此，PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫学中的作用以及作为免疫治疗靶点的作用备受关注[35]。到目前为止，许多临床试验都集中在免疫检查点抑制剂上，包括PD-1/PD-L1抑制剂在ESCC中的应用[36]。

纳武利尤单抗是一种高亲和力的人源化IgG4单克隆PD-1抗体。ATTRACTION-01试验是一项多中心Ⅱ期研究，评估了纳武利尤单抗在食管癌中的安全性和抗肿瘤疗效[37]。该研究纳入65例难治性或不能耐受标准化疗的晚期ESCC患者。未观察到与治疗相关的死亡，只有17例(26%)患者发生3～4级不良事件(AEs)。客观缓解率为17%；8例为部分缓解(PR)，3例为完全缓解(CR)。1 a和2 a总生存率(OS)分别为45%和17%。目前，已经发布了在氟吡嘧啶和顺铂难治性ESCC患者中将尼古鲁单抗与多西他赛或紫杉醇进行比较的Ⅲ期临床试验(ATTRACTION-03)结果。至少随访18个月，中位OS从随机接受化疗的患者8个月改善到随机接受纳武利尤单抗的患者11个月，相当于死亡风险降低23%(HR:0.77；P=0.019)。总的来说，纳武利尤单抗已被视为一种新的标准二线治疗策略，可以明显改善晚期ESCC患者的预后。

派姆单抗是一种有效的、高度选择性的、完全人源化的抗PD-1的单克隆抗体。KEYNOTE-028试验是一项多队列ⅠB期研究，包括83例标准化疗失败的食管癌患者PD-L1阳性，其中78%的患者患有ESCC[38]。中位随访7个月，总缓解率(OR)为30%，ESCC患者亚组的总体缓解率为28%。KEYNOTE-180试验连续进行(Ⅱ期)进一步评估了派姆单抗在晚期食管癌中的安全性和抗肿瘤活性。在63例ESCC患者中，OR率为14%，中位OS为7个月。只有12%的患者经历了≥3级与治疗有关的AE，其中1例死于肺炎。在KEYNOTE-180试验之后，KEYNOTE-181试验评估了派姆单抗与研究者选择化疗作为晚期食管癌患者的二线治疗之间的关系。在ESCC亚组中，派姆单抗的中位OS为8个月，化疗为7个月(HR=0.78，P=0.009)。可能表明，派姆单抗可被视为ESCC患者的新的二线治疗药物。

其他抗PD-L1抗体(如度伐利尤单抗)用于食道癌的临床试验正在进行中。在度伐利尤单抗单药治疗晚期实体瘤的Ⅰ期试验中，22例患者中7例经历了2级治疗相关的AE，1例患者经历了3级AE，1例患者PR，在12周时的疾病控制率为36%[39]。目前，数项试验研究了度伐利尤单抗作为食道癌单一疗法或与放化疗、免疫疗法相结合的疗效[40]。

近年来，开展了大量研究，针对双重免疫检查点抑制和免疫疗法联合细胞毒剂，以提高对ESCC患者免疫检查点抑制剂的治疗反应。此外，一项随机的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-590)比较了氟尿嘧啶+顺铂+派姆单抗与氟尿嘧啶+顺铂作为一线治疗对局部晚期食管癌患者的疗效[41]。

5.2 抗CTLA-4治疗

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4，CTLA4)是T细胞上的跨膜受体。当它与CD80或CD86结合时，免疫系统就会受到抑制[42]。目前，针对CTLA4的抗体被广泛应用于多种形式的肿瘤中。抗CTLA4的人源化单克隆抗体阿特珠单抗在转移性黑色素瘤中进行了二线试验。尽管其疗效并不理想，但它与PD-1抑制剂的联合应用引起了人们的注意[43]。另一种单克隆抗体Ipilimumab通过靶向CTLA4激活免疫系统。Nivolumab和Ipilimumab的联合在临床前模型中显示出协同作用。CheckMate-032研究证实ipilimumab优于nivolumab单药治疗[44]。CTLA4和PD-1联合抑制的许多临床试验正在进行中。然而，与PD-1/PD-L1相比，CTLA4阻断的副作用更常见、更严重。目前已有很多研究致力于减少其不良事件的发生。

5.3 过继性T细胞输注治疗

过继性T细胞输注治疗(Adoptive Cell Transfer，ACT)具有以下几个优势，首先它可以在体外选择、刺激肿瘤特异性淋巴细胞，并将其大量扩增；其次注入的细胞可以通过基因工程，选择性地靶向所需的肿瘤相关抗原(TAA)；最后在ACT之前，可以通过淋巴净化对宿主进行调理，以产生有利于注入细胞持续存在的条件[45]。ACT目前已成为癌症免疫治疗中最有前景的策略之一，2017年，FDA批准了两种CD19-CAR(嵌合抗原受体)T细胞用于儿童急性难治性白血病和成人B细胞淋巴瘤，表明ACT已成为临床上的一种治疗选择。ACT治疗晚期或复发性EC的首次临床试验在2000年，患者每2周接受0.8×109个活化淋巴细胞，将淋巴细胞注入原发肿瘤、转移淋巴结、胸膜腔或腹水区。此研究报道11例患者中4例有明显的肿瘤消退，且该治疗方案是安全的[44]。尽管转移的T细胞持续了很长时间，肿瘤特异性反应得以维持，但7例患者在2个月后出现肿瘤进展。T细胞持续性和肿瘤消退之间的这种不一致性表明，制备性淋巴缺失通过多种机制增强抗肿瘤反应。3例微小病变患者在治疗后存活超过27个月，这表明TCR-T细胞转移可能对微小肿瘤有益[46]。

5.4 肿瘤疫苗

自从在ESCC细胞上发现多种免疫原性癌抗原(ICA)以来，肿瘤疫苗的研究已在全球范围内展开。肿瘤疫苗旨在诱导癌症抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞并增强免疫应答[46]。NY-ESO-1是目前研究最多的疫苗免疫治疗靶点。含胆固醇疏水普鲁兰多糖(CHP)-NY-ESO-1疫苗治疗EC患者的第一阶段试验由Kawabata R等报道[47]。对9例晚期癌症患者(包括4例食管癌患者)皮下注射100 μg的CHP-NY-ESO-1复合疫苗，每2周1次，共4次。免疫前7例NY-ESO-1抗体阴性，2例阳性。14例患者接种CHP-NY-ESO-1疫苗后，均能诱导或增强NY-ESO-1抗体应答。此外，附加分析显示，4例患者中观察到肿瘤反应，其中3例EC患者。同一组显示了EC队列(8例)的进一步结果，包括新登记的4例EC患者(60例)。8例患者中有7例出现NY-ESO-1抗体应答。在6例可评价的患者中，观察到1例PR、2例SD和2例混合临床反应。未发生明显的TRAE。在此基础上，对25例食管癌患者进行了CHP-NY-ESO-1疫苗的I期剂量扩大试验。13例和12例患者分别重复接种100 μg和200 μg的CHP-NY-ESO-1，中位数分别为8.0和9.5 g[48]。在100 μg队列中，13例患者中有7例抗体应答被诱导或增强。然而，在200 μg队列中，12例患者均观察到抗体反应。虽然没有观察到肿瘤缩小，但接受200 μg的CHP-NY-ESO-1的患者比接受100 μg的CHP-NY-ESO-1的患者存活时间更长[47]。此外，一项Ⅱ期临床试验(NCT01697527)目前正在招募患者，该试验研究NY-ESO-1疫苗与ACT联合治疗表达NY-ESO-1的恶性肿瘤患者。在另一项研究中，接受新辅助治疗和根治性切除术的晚期ESCC患者接受肽疫苗，接受癌症疫苗治疗的患者往往比未接受癌症疫苗治疗的患者显示出更好的食管癌特异性[49]。针对个体新抗原的个体化肽疫苗的临床试验目前正在不同实体肿瘤中进行。

5.5 溶瘤病毒治疗

溶瘤病毒治疗是继ICA成功后肿瘤免疫治疗的又一突破。溶瘤病毒可选择性地在肿瘤癌细胞中复制，进而诱导肿瘤细胞的溶解。2015年10月，第一种具有临床意义的溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec(或T-Vec)被批准用于晚期黑色素瘤患者[50]。最近，一项新型端粒酶特异性溶瘤病毒Telomelysin(OBP-301)联合局部放疗用于老年食管鳞癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，进一步证明了这种疗法的有效性和患者耐受性[51]。

6 结论与展望

由于食管癌预后较差，5 a生存率较低，人们期望建立一种新的食管癌治疗模式。多模式联合治疗是目前专家们讨论的热点，包括手术、内镜、化疗、靶向治疗和免疫治疗的结合。手术和内镜治疗早期食管癌，可获得较大的临床收益。内镜的应用发现了更多的食管早癌，相比手术治疗，其并发症更轻、更少。针对早癌，内镜往往是一个更优化的选择。但食管癌确诊时往往已是晚期阶段，失去了好的手术机会，多模式联合治疗晚期食管癌近些年走进了临床。在这种模式下，病人在一定程度上延长了生存期，取得了较好的临床收益。化疗作为中晚期食管癌患者的辅助治疗手段，能显著提高其远期生存率。靶向治疗在乳腺癌、结直肠癌、肾癌等获得了广泛的应用，已经成为了一线治疗方法。但是它在食管癌中仍处于起步阶段。与现有的抗癌药物相比，免疫疗法是否有效尚处于研究阶段。免疫检查点相关分子，特别是PD-1和PD-L1的临床病理意义在众多研究人员的努力下逐渐明朗。目前，已进行多项临床试验，虽然结果并不完整，但食管癌的免疫治疗有可能成为未来食管癌治疗的新策略之一。