新型生物标志物在心力衰竭诊断治疗中的应用进展

曹志彬

天津市津南区小站医院 （天津 300353）

心力衰竭是一种严重疾病，不仅具有较高发病率，病死率也相当高。近几年，我国人口老龄化程度不断加剧，导致心力衰竭等心血管疾病的发病率呈现出逐年增长的趋势。临床研究认为，预计到2030年，心血管疾病的患病率将会增加50%，而且在不远的将来，心血管疾病将会表现出爆炸式的增长［1］。在心血管疾病中，心力衰竭的发病率占20%～45%，而且该病症有年龄依赖性［2］。心力衰竭患者因心脏结构和心脏功能发生改变，会导致心脏输出量减少，心内压升高，由此产生的心力衰竭综合征具备典型症状［3］。但也有一部分心力衰竭患者发病时无典型症状，为临床诊断带来困难。基于此，本文主要针对新型生物标志物在心力衰竭中的应用进行综述，以期为临床提供参考，现报道如下。

1 生长刺激表达基因2蛋白在心力衰竭中的应用

1.1 生长刺激表达基因2蛋白的生物学特征

生长刺激表达基因2蛋白属于白细胞介素－1的细胞因子受体超家族成员，其主要以跨膜受体和可溶性的形式存在，这两种形式都属于细胞炎性因子白细胞介素－33的受体。白细胞介素－33属于白细胞介素－1类细胞因子，可以和生长刺激表达基因的跨膜受体相结合，有效抵抗心肌肥厚，防止细胞凋亡，在减轻心肌纤维化方面有重要意义。白细胞介素－33可以充分对心肌功能进行保护，进而保护心脏。但需要注意的是，这种心脏保护作用只能通过白细胞介素－33和生长刺激表达基因跨膜受体相结合才能发挥作用，而不能通过白细胞介素－33和生长刺激表达基因可溶性受体发挥作用。当多种因素导致心肌损伤时，会使心脏成纤维细胞和心脏细胞的白细胞介素－33／生长刺激表达基因跨膜受体的信号通路上调。临床研究认为，此时生长刺激表达基因的可溶性受体和跨膜受体都会争取和白细胞介素－33相结合，导致白细胞介素－33／生长刺激表达基因跨膜受体的信号通路被阻断，降低对人体心脏的保护作用［4］。还有研究认为，针对白细胞介素－33而言，生长刺激表达基因可溶性受体属于诱骗受体，在和白细胞介素－33相结合以后就会使白细胞介素－33与生长刺激表达基因跨膜受体的结合被打断，使得人体心脏失去这种保护，加重患者的心肌重塑核心功能障碍［5］。

1.2 生长刺激表达基因可溶性受体对心力衰竭的诊断价值

临床研究表明，对于呼吸困难的患者，人脑钠肽在诊断心力衰竭方面的优势优于生长刺激表达基因可溶性受体［6］。但是生长刺激表达基因可溶性受体与不良的功能状态有独立相关性。脑钠肽与生长刺激表达基因可溶性受体相结合，能提供关于心脏分级状态的信息，特别是在高血压患者中，通过利用生长刺激表达基因可溶性受体检测心力衰竭的价值优于脑钠肽。生长刺激表达基因可溶性受体能够对患者左心室重构的水平进行标识。若患者存在急性心力衰竭、呼吸困难，生长刺激表达基因可溶性受体的浓度和右心室收缩压、左心室直径、左心室射血分数等都具备良好的关联性，有助于心力衰竭的诊断。与此同时，在急性心肌梗死发生之后出现左室收缩功能障碍的患者中，生长刺激表达基因可溶性受体的整体水平和患者发生梗死的体积指数表现为正相关，所以借此也可以预测患者中期的左心室功能恢复。

1.3 生长刺激表达基因可溶性受体与心力衰竭预后的关联

临床研究认为，在合并呼吸困难的患者当中，生长刺激表达基因可溶性受体的浓度可对心力衰竭患者病死率进行预测［7］。与此同时，增加的生长刺激表达基因可溶性受体的浓度可以独立地对急性心力衰竭患者一年内的病死率加以预测。还有研究表明，当患者出现心肌梗死后，生长刺激表达基因可溶性受体水平会出现升高的趋势，这在一定程度上也会增加患者心力衰竭和死亡的风险［8］。有研究表明，基线的生长刺激表达基因可溶性受体水平基本都处于正常范围，这对于心力衰竭的预后不能提供实质性的信息，但如果12个月内有生长刺激表达基因可溶性受体水平增加的情况，基本患者都会存在预后高风险［9］。这也充分说明，生长刺激表达基因可溶性受体与心力衰竭患者的预后风险预测具有重要的关系。

2 半乳糖凝集素－3在心力衰竭中的应用

2.1 半乳糖凝集素－3对心力衰竭诊断的价值

临床研究表明，半乳糖凝集素－3属于半乳糖苷结合凝集素家族当中的β－半乳糖苷结合凝集素，是心力衰竭炎症反应的主要标志物［10］。有研究认为，半乳糖凝集素－3所激活的巨噬细胞具有超表达作用，会使心脏出现纤维细胞增殖表现，导致患者有胶原沉积和心室功能障碍［11］。还有一项实验研究认为，半乳糖凝集素－3会直接对心脏病理性重塑产生诱导，因此该物质属于心力衰竭心脏纤维化发展的根源性蛋白［12］。心力衰竭患者存在复杂的神经激素综合征，因患者有心脏功能不全会表现出各种血流动力学充血表现。其主要原因也和心肌损伤及重塑事件存在关联，在心肌损伤与心肌重塑时，不可避免地出现了一系列免疫炎症反应。免疫细胞和巨噬细胞被动员而缓解了这一过程，当巨噬细胞被激活时，提示心力衰竭的发病机制中存在纤维化。随着人体内半乳糖凝集素－3不断增加，也会导致体内的促炎细胞因子水平增加，所以半乳糖凝集素－3可以通过调节免疫反应来实现增强纤维化的过程。

2.2 半乳糖凝集素－3与心力衰竭预后的关联

有研究证实，半乳糖凝集素－3是巨噬细胞在骨桥蛋白等介质的影响之下而分泌的产物，在介导心肌纤维化和心肌重构中发挥重要作用［13］。后者是导致心力衰竭发生、发展的重要病理基础，故从理论上其可作为心力衰竭诊断和预后评估的标志物。还有研究表明，半乳糖凝集素－3可能是对心血管疾病病死率产生预测的重要标志物，同时还能实现多变量分析患者心力衰竭后再住院的预后情况［14］。但也有研究认为，将半乳糖凝集素－3作为标志物相比于人脑钠肽和生长刺激表达基因可溶性受体而言处于劣势［15］。但不得不承认的是，半乳糖凝集素－3可以发挥良好的稳定性作用，能够对血流动力学波动产生抵抗，也能够作为心力衰竭患者心脏纤维化、心室重塑甚至是肾功能损害的早期指标。在心力衰竭患者当中，半乳糖凝集素－3的表达显著增加，与心力衰竭患者住院以及全因病死率存在明显关联，半乳糖凝集素－3在心力衰竭的预测当中具有较好的价值。临床有研究认为，在急性心力衰竭患者当中，持续升高的半乳糖凝集素－3的浓度可以实现对心力衰竭患者住院1年以后的心血管事件进行预测［16］。出院的时候，若患者的半乳糖凝集素－3水平超过17.8 ng／ml，那么就可以将其作为独立预测早期心力衰竭患者住院率和病死率的指标，预测指标反应心力衰竭严重程度的超声心动图等相关指标。半乳糖凝集素－3相对于传统的风险标志物有自己稳定性良好的独特优势，因此在未来，应用人脑钠肽和半乳糖凝集素－3预后生物标志物的组合研究工作将十分重要。目前Gal－3和心力衰竭的关系一直停留在诊断和预后评估方面，而对Gal－3的治疗价值研究甚少，未来可以基于大规模临床试验的循证医学证据对半乳糖凝集素－3作为心力衰竭的靶向治疗依据进行研究。

3 结语

综上所述，本文主要针对新型生物标志物在心力衰竭诊治中的研究进展进行分析，并主要提到了生长刺激表达基因可溶性受体和半乳糖凝集素－3。目前，临床已经建立一些通过新的生物标志物联合应用来提高心力衰竭诊断准确度的模型，在一定程度上可以改善心力衰竭的风险分级。现如今，人脑钠肽依然是心力衰竭的诊断与风险预测中最为重要的循环生物标记，对于患者的治疗而言，具有重要的价值。对于新一代的生物标志物（包括以上我们所提到的两种）大多都是基于病理生理实验模型和临床实验数据的研究基础而提出的。虽然这些研究还没有常规用于临床实践中，但是通过相关研究也不难看出，这些生物标志物单独或联合应用在心力衰竭的诊断与风险预测当中可发挥必然的价值。本文也相信，随着临床研究的不断深入和发展，这些生物标志物都能在心力衰竭的病症诊断与预后当中发挥固有的作用。所以说，尽早确定心力衰竭的最佳生物标志物组合模型有助于促进这些新的生物标志物在临床上尽早得到合理的使用。