重症肌无力的治疗进展概述

田冰钰，王丽华

(1. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150086)

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种通过乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor antibody,AChR-Ab)介导、细胞免疫及补体介入的获得性自身免疫性疾病，表现为受累肌肉无力和易疲劳，劳累后加重且休息后减轻，病情稳定但病程反复。重症肌无力患者也通常伴有甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。国外报道称目前重症肌无力的总患病率为每百万人中150～250例，平均每年发病率占8～10例/百万人[1]。重症肌无力的治疗除了临床最常用的西药治疗、中药治疗、外科治疗、针灸治疗，还有研究提出中医外治及运动康复。中医外治包含热熨疗法、耳穴压贴等，可以作为中医治疗重症肌无力的辅助疗法，运动康复是近些年逐渐提出的一种治疗方式，重症肌无力的综合治疗离不开临床各个学科的协作。

1 重症肌无力的发病机制

西医认为重症肌无力的发病是由于胸腺对感染敏感，胸腺功能出现异常时会释放乙酰胆碱受体抗体，使神经肌肉接头处的突触后膜的乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)受累，影响乙酰胆碱与乙酰胆碱抗体的结合，同时乙酰胆碱受体抗体与乙酰胆碱抗体结合可激活补体，降解并改变乙酰胆碱受体结构，减少了突触后膜中乙酰胆碱受体的数量，进而导致神经肌肉接头传递功能障碍，中断肌肉纤维内的兴奋-收缩耦联，不能引起骨骼肌肉收缩，出现疲劳感并伴有肌无力[2]。遗传因素和环境因素在重症肌无力的发病中起至关重要的作用，许多基因如HLA基因、IL-10、TNF、VAV1和TNIP1等对重症肌无力风险均有影响[3]。研究表明重症肌无力患者外周血的淋巴细胞中miR-150-5p和miR-21-5p表达上调、促炎细胞因子白细胞介素增加和抗炎免疫因子减少，在重症肌无力患者和动物实验外周血单核细胞中miR-155水平升高，推测miR-155与相关乙酰胆碱受体抗体的产生有关，均说明miRNA在重症肌无力的发病机制中的作用[4]。

中医认为重症肌无力属“痿证”范畴，最早记载出自《内经》，筋脉肌肉消瘦无力是标，五脏精血津液受损为本。此病的病位主要在脾、肾、肝，《证治汇补·痿躄》：“治痿独取阳明，因阳明经为水谷之海，主化津液，变气血，以渗灌溪谷，而润筋脉者也。”居于中焦的脾胃为身体水谷精微吸收、运化水湿和营养物质的枢纽，脾胃五脏六腑均依赖脾胃功能的健旺，脾胃功能不能正常运转，会导致脾胃气机逆乱、升降颠倒，久病消耗气血精津伤及肝肾，各脏腑不能正常运转，影响气血生成及运行，进而导致筋脉肌肉失去濡养，消瘦无力逐渐发展为痿病，临床分型最常见的有脾胃气虚型、肝肾阴虚型和脾虚湿热型。

2 重症肌无力的治疗

重症肌无力患者的年龄、发病部位、严重程度、病程阶段等均有差异，因此每位患者的治疗方案不尽相同，但随着重症肌无力机制研究的逐渐清晰，对本病的治疗方法也更加丰富。重症肌无力目前主要的治疗有胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、免疫吸附法、单克隆抗体、胸腺切除、中药治疗、针灸、耳穴和运动康复等。

2.1药物治疗

2.1.1西药 乙酰胆碱酯酶抑制剂可以安全快速减轻临床症状，是所有类型重症肌无力治疗的第一选择，尤其适用于轻度、新诊、非进展型和眼型患者，常用药包括溴吡斯的明、新斯的明等。此药可抑制乙酰胆碱酯酶而增加突触之间乙酰胆碱储量，修复神经-肌肉接头处的传递功能，使患者症状得到改善。但一般不建议长期、大剂量、单独用药，会大幅度降低药效且产生大量不良反应。

免疫抑制剂也可作为重症肌无力的治疗首选，剂量小且见效迅速，可分为生物制剂、非生物制剂。非生物制剂的硫唑嘌呤、麦考酚酸酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺，通过干扰DNA的合成和细胞的发育进行免疫抑制，以及环孢霉素、他莫司丁，通过降低钙离子对磷酸酶的调节而减少T细胞活性对细胞因子产生应答[5]；生物制剂单克隆抗体如利妥昔单抗将CD20靶点与B细胞结合后使B细胞溶解凋亡、依库丽单抗抑制补体C5的蛋白裂解以阻止其复合物形成进而抑制终端补体、依那西普作用于肿瘤坏死因子α(TNF-α)、贝利单抗可以限制B淋巴细胞刺激因子结合B细胞上的受体而使B细胞凋亡，其中除利妥昔单抗为人鼠嵌合型，其余均为人源性单克隆抗体[6]。另外，糖皮质激素廉价、药效发挥快且可抑制免疫应答，常见的药物有甲泼尼龙、甲基强的松龙等。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG)是肌无力危象较有效的急救方法[7]，静脉注射免疫球蛋白和血浆置换的治疗效果差不多，但静脉注射免疫球蛋白操作方法简便、安全无创、不良反应较少，可作为优先选择的疗法，不足之处在于疗效通常只持续6周～2个月，需与免疫抑制剂长期配合使用[8]。

粒白细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗可使T淋巴细胞调节区叉头状转录因子3(Foxp3)循环数量增加，增强T细胞调节抑制功能。国外1例重症肌无力危象的患者，在常规给药失败后，连续2 d给予750 μg/d粒白细胞集落刺激因子治疗后，再将剂量降为250 μg/d，连续给药3 d，在第5次注射结束后，患者肌力明显改善且脱离了呼吸机[9]。

2.1.2中药 中医中药文化历史悠久，传承医家众多，加之每个机体的发病机制都错综复杂，很难达到治疗用药的统一。许多名老中医对痿证都有有效且独到的论治方法，以下4位为具有代表性的中药治疗经验的名医。

邓铁涛教授提出“脾胃虚损，五脏相关”和“五脏相关学说”。中焦脾胃为最主要的致病脏腑，且多因脾胃虚损所致，或兼有其他证型。因此治疗应从补脾益气着手，邓铁涛教授以补中益气汤为基础，从多年的临床实践中摸索研制出的强肌健力饮，由其弟子传承运用发展，治疗效果显著[10]。有研究将邓铁涛教授治疗痿证的63条处方和73味中药进行收集归纳整理，发现使用频率最多的5味中药分别为白术、黄芪、柴胡、升麻、甘草，关联的核心药物是上述前4味，在四气五味、归经中，温性、甘味和脾肺肝肾为最多见[11]。

况时祥教授认为湿、痰、瘀毒为痿证的致病原因。脏腑虚损是发病的前提，毒邪乘虚内生或乘虚从外入里，毒邪侵袭中焦接着伤及脾胃，气血不生致肌肉失养，也可因运化不利痰湿瘀毒堆积，由此各脏腑互相传变，五脏皆损，以致重症肌无力病情恶化。因此况时祥教授将扶正解毒作为治疗痿证的原则，依据长期治疗痿证的临床用药，精选黄芪、鹿茸和紫河车等7味药材组成的扶阳解毒丸，选取生地、石斛和鹿茸等7味中药组成滋肾解毒丸，二药均为蜜丸。根据不同患者适当配以加减，对本病治疗效果较好[12]。

清代马培之提出“辨阳明有余不足，非独取阳明”，但马培之也认为虽脏腑、津液亏虚致肌肉筋脉得不到濡养为痿证的根本原因。治痿独取阳明一直以来都作为治疗痿证的主要纲领，因在痿证治疗中阳明脾胃处于核心地位。但由于患者往往不是单纯某一证型的患病，在脾虚的基础上会夹杂热邪或湿邪，所以在治疗时也不能单独针对脾胃进行调理，也应伴有清热、化湿药。马培之处方中大多为养血活血、补益肝肾和祛风除湿等，使用频次从高到低排序前5味分别为当归、牛膝、茯苓、丹参、生地黄[13]。

吴以岭教授提出“奇阳亏虚，真元颓废”。奇经八脉与十二经脉相互交错，督脉在奇经八脉中为阳脉之海，统督奇阳，当奇阳不足时不能推动经络气血运行，或是不能约束十二正经，出现一系列无力的临床症状。当真阳、真元不足时，宗气不足不能行呼吸，从而引发肌无力危象[14]。吴以岭教授从奇经八脉和经脉的角度出发，结合各大医家的经验方剂和自身的治疗过程中研制出专药重肌灵散，内含人参、黄芪、当归、鹿茸、菟丝子等7味药材[15]。

2.2外科治疗 胸腺切除术适用于合并良性胸腺瘤或胸腺增生，或眼肌型重症肌无力患者。胸腺增生的组织中Th细胞会活化B细胞 ，同时会释放乙酰胆碱受体抗体，切除胸腺可下调其相关的细胞因子及减少乙酰胆碱受体抗体的产生。Geng等[16]从84例对接受胸腺切除术的患者的分析表明，缓解速度相对较快的患者病情发展越趋近稳定。González等[17]从1990—2016年进行胸腺切除手术的重症肌无力患者的资料中发现大多数患者的病情稳定且有一定缓解。

血浆置换(PE)也是肌无力危象的急救方式之一，是将患者的全血引出体外后分离出细胞成分并保留，舍弃原有的血浆并用新鲜血浆、5%的白蛋白溶液与平衡液等代替，而后以同等速度重新输入体内，每次置换持续时间为1.5～2 h，血浆流量为20～35 mL/min[18]，此法可将病原因子的抗体和免疫复合物有效清除[19]。

免疫吸附疗法(IA)是将体内引出的血浆，在血浆分离器中分离后流入免疫吸附器，利用免疫吸附试剂以吸附的方式清除病原和免疫复合物，如乙酰胆碱受体抗体，致病性乙酰胆碱受体抗体的选择性取决于吸附剂的选用，再将处理后的血液运送回体内，可以减少对异体白蛋白和血浆的需要和排斥[20]。

自体外周血干细胞移植的机制可能是对免疫系统破坏并重建，促使产生对自身抗原的免疫耐受，国内外对该治疗方法报道甚少且存在复发病例，此疗法存在大量的临床研究空间。

2.3针灸治疗 针刺法是直接利用毫针刺激经络、腧穴以达到治疗目的的方法。刘畅等[21]取百会、鱼腰、攒竹、四白、合谷、双侧阳白和足三里，使患者处于仰卧位，依次进针后留针30 min。每日1次，每周5次，连续6周。55例患者中，48例痊愈、7例好转、0例无效，总有效率为100%。徐兴华等[22]取风池、百会、攒竹下、阳白、合谷、足三里、复溜、光明和三阴交，风池穴得气后，压手加压，刺手拇指向前捻针9次并在守气1 min后出针，除风池穴外均留针30 min，每日1次，每疗程10次，共治疗3个疗程。30例患者中，10例治愈未复发、17例好转、3例无效，总有效率为90.0%。

电针法是在针刺得气后将针柄处连接微电流，针和电共同刺激经络气血运行，对神经肌肉连接也有一定的刺激，可加快肌肉收缩、骨骼肌运动能力的恢复。杨俊红等[23]为患者进行电针治疗，在62例脾肾阳虚型痿证患者中，2例治愈、6例显效、10例有效、13例无效,总有效率为58.1%。

灸法是燃烧艾产生的温和热传导，以升阳气，经脉得以温通，改善病部深处微循环。卢传辉[24]将直径与高度均为3 cm的艾柱放在0.3 cm厚的新鲜扎好孔的姜片上，并将此放置于双侧脾俞、胃俞、肾俞，中脘、关元、气海及足三里上，以皮肤有明显热感为宜。采用隔姜灸治疗的41例患者中，14例治愈、15例好转、12例无效，总有效率为70.73%。

综合疗法在临床应用较多，是以针刺治疗为主，附以其他疗法或药物共同治疗，如针与灸治疗、穴位注射治疗[25]、针药结合治疗、温针灸配合梅花针[26]以及穴位按摩等，可以缓解长期服药带来的毒副作用，且临床研究结果显示以上疗法颇为见效。

2.4中医外治法 一项研究采用中医外治法，包括热熨疗法、耳穴压贴、穴位贴敷和中药封包，分别针对脾胃气虚型、脾肾两虚型及脾虚湿热型的重症肌无力患者施治。热熨疗法是将中药利用红外线和磁场的相互作用转为离子导入病患处；耳穴贴压即在耳廓上对应的耳穴贴压王不留行籽以刺激耳穴对应的躯体病变反应点；穴位贴敷和中药封包均是将配制好的药材固定在相应治疗穴位上。此项临床研究对重症肌无力患者分别使用重症肌无力复合量表(MGC)和重症肌无力患者报告结局量表(MG-PRO)进行治疗前后评分对比，经过t检验的结果显示治疗后2个量表在与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.01)[27]。

2.5运动康复治疗 近期研究报道表明，轻度重症肌无力患者可以遵循一般运动建议，包括肌肉抗阻训练、关节活动度训练、有氧训练和呼吸训练方案等，不会使病情进一步恶化。反而通过有氧和高强度力量训练，可以改善其功能性肌肉状态并使评估参数更趋向正常，尤其是近端腿部肌肉[28]。肱二头肌和股直肌为主要参与阻力训练的肌肉，对训练期间前后可进行运动神经传导研究和重复神经刺激(RNS)。

可以根据不同患者的耐受程度制定循序渐进的不同时长和强度的训练，如有氧训练可在固定自行车上进行训练，低负荷-高负荷-低负荷交替训练；肌肉抗阻力练习包括肘部屈伸、坐式腿部弯曲、腿部伸展、仰卧起坐和桥式运动，每项动作重复练习；平衡训练指可单腿立于不同难度的平面上，左右腿各立于训练平面上1 min，可交替进行。随着患者肌力的逐渐增强，可以适当增加自行车阻力、肌肉抵抗重量和平衡平面的不稳定程度。Westerberg等[29]针对10例轻度重症肌无力患者，在确保不会加重患者的肌肉疲劳和专业治疗师的监督指导下，进行每周2次一共为期12周的有氧和肌肉阻力训练，在训练前后评估结果对比中发现患者的耐受性良好，肱二头肌和股直肌的肌肉抗阻力重量和复合运动动作电位幅度增加，重症肌无力患者的神经肌肉状态得到改善，特异性微小核糖核酸miR-150-5p和miR-21-5p表达下降。

3 结语与展望

目前重症肌无力的治疗以惯用的疗法为主，不仅限于上述这些治疗方法，更多倾向于传统、现代相结合或将数种治疗配合一起使用。随着康复医学的介入或许会为以往的治疗方法做一些补充，值得注意的是，为重症肌无力患者实施运动康复计划时，需要客观评估运动对本病的潜在风险和治疗价值，另外，由于重症肌无力患者的肌肉具有易疲劳的特点，运动康复计划可能不会按照预期顺利执行，不仅会影响患者肌肉力量的恢复进程，也不利于临床运动康复治疗的数据统计分析及其可信度。国内外重症肌无力与运动相关的研究尚且不足，针对重症肌无力患者的运动康复训练项目与治疗频率和治疗量也尚未统一，运动康复可以结合中西医一同作为临床治疗重症肌无力的方法，但还需进一步探讨与实践。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。