PI3K/Akt /mTOR信号通路在银屑病发病中的研究进展

卢 月，黎 莉，危建安，韩凌，卢传坚

银屑病是一种由多基因遗传及多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性增生性皮肤病，发病人口约占世界人口的0.1%～3%[1,2]。免疫系统异常与角质形成细胞异常是银屑病皮损组织的两大特征性表现。研究表明，皮肤创伤或感染引起的表皮抗原对浆细胞样树突状细胞的持续激活是诱导银屑病发病的第一步[3]，进而诱导髓样树突状细胞的成熟，促进了白细胞介素（IL）-6，IL-12和IL-23的分泌，使T淋巴细胞分化为Th1和Th17细胞[4]。它们的效应细胞因子如IL-17，IL-22和肿瘤坏死因子（TNF）-α诱导和维持银屑病的特征表现，例如角质形成细胞增殖和分化紊乱，表皮角化过度和角化不全[5]。目前，靶向T淋巴细胞因子（如TNF-α、IL-23和IL-17）的生物制剂目前已应用于中重度银屑病患者的治疗[6]；此外，针对银屑病发病中失调的酶和信号转导通路[7,8]而开发的多种小分子抑制剂已进入临床试验阶段[9]。近年来研究表明，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target protein of rapamycin，mTOR)信号通路参与调控表皮稳态，可能是银屑病潜在的治疗靶点。本文就PI3K/Akt/mTOR信号通路参与银屑病发病的研究进展进行综述。

1 PI3K/Akt/mTOR信号通路

丝氨酸/苏氨酸激酶Akt，也称PKB，是真核细胞中的关键信号点，在细胞生长、增殖和代谢的调节中发挥重要作用。Akt的主要下游调节分子之一是mTOR。mTOR由两种不同的蛋白复合物组成，两种复合物均具有将mTOR激酶作为催化亚基并共享部分调节蛋白（mLST8，Deptor）的特性[10]。mTOR复合物1（mTORC1）由支架蛋白Raptor组成，雷帕霉素可以抑制这种复合物的功能。另一方面，雷帕霉素不敏感的mTOR复合物2（mTORC2）由支架蛋白Rictor、Protor1/2和Ser473上磷酸化的Akt组成，具有调节增殖和细胞生长的功能[11]。

PI3K与同源受体如酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor，TRK）或 G 蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors，GPCR） 结 合 后，PI3K 可 直接或通过衔接蛋白如胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）被激活。PI3K 介导质膜上 3-磷酸肌醇（3'-phosphoinositides，PIP3）的合成，并且PI3K充当募集Akt和磷酸肌醇依赖性激 酶（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）的第二信使。PDK1可以通过Thr308位点的磷酸化部分激活Akt，而mTORC2对Ser473位点的磷酸化可完全激活Akt，完全激活的Akt能够通过磷酸化活化大量具有调控生长、增殖，代谢或凋亡功能的信号分子[12]。Akt和其他信号分子调节由结节性复合 物 1（tuberous sclerosis complex subunit 1，TSC1）和TSC2组成的TSC复合物[13]。此外，Akt诱导富含 脯 氨 酸 Akt底 物（proline-rich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40）磷酸化，进而降解其与mTOR的抑制性相互作用[14]，从而使mTOR激酶完全活化。

通过下游分子的磷酸化，mTORC1调节细胞生长和增殖所必需的大分子生物合成。通过磷酸化翻译起始的两个关键蛋白-S6激酶1（S6 kinase-1，S6K1）和 真 核 起 始 因 子 4E（eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E） 结 合 蛋 白 1（4E binding protein，4E-BP1），mTORC1控制蛋白质生物合成的速率[15]。此外，mTORC1通过 5'末端寡嘧啶（5 TOP）序列调节mRNA翻译。这些mRNA主要编码核糖体蛋白和翻译机制的组分。此外，mTORC1通过调节转录因子固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding protein，SREBP）控制脂质的合成，生成核苷酸，并抑制分解代谢过程，例如自噬[16]。

2 PI3K/Akt/mTOR信号通路与银屑病

近年来，研究表明PI3K/Akt/mTORC1信号通路在表皮稳态中发挥重要调节作用。除了Ki-67阳性细胞层，Akt在银屑病患者皮损组织的所有皮层中高度活化。Akt可以抑制细胞凋亡，进而促进银屑病角质形成细胞的快速成熟过程。体外实验中，维生素D类似物1α和25-二羟基维生素D3-3-溴乙酸可以缓解IL-22诱导的银屑病皮损改变[17]。

Akt信号传导的中枢分子，即激酶mTOR，在银屑病患者的损伤和非损伤皮肤组织中过度活化，而下游信号分子如S6K-1，核糖体蛋白S6和4E-BP1仅在损伤皮损组织的基底层激活[18]。此外，mTORC1的其他组分如Rheb和Raptor在银屑病皮损组织中过度表达[18]。在银屑病转基因小鼠模型中，补骨脂素长波紫外线疗法（psoralen plus ultraviolet A radiation，PUVA）治疗不仅改善银屑病组织学评分，并且抑制mTORC1信号通路的磷酸化水平[17]。银屑病皮损组织中失调表达的炎性因子（IL-1β、IL- 17A、TNF-α）、miRNA[19]以及机械敏感分子（如半胱氨酸）[20]均可诱导mTORC1 信号通路激活。Patel等[21]研究表明，角质形成细胞通过mTORC1介导释放促炎性因子如 IL-6、CXC 趋化因子配体 8（cysteine X chemokine ligand 8，CXCL8）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。PI3K/Akt/mTORC1信号通路过度活化进而抑制自噬是该通路促进银屑病发生的另一种机制[22]。自噬是角质形成细胞分化成熟为角质细胞的重要机制，高活性的mTORC1抑制核降解并导致细胞异常分化，是银屑病的重要特征之一[23]。

mTORC1信号通路在先天性[24]和适应性免疫系统[25]中也发挥重要作用。mTORC1和mTORC2通过调节免疫细胞能量代谢，从而控制其功能和分化[26]。在银屑病患者的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中发现 mTORC1 信号通路表达失调。银屑病患者体内的调节性T淋巴细胞中mTOR磷酸化水平增高，而甲氨蝶呤治疗可以抑制mTOR活化[27]。此外，新型维生素D类似物通过降低银屑病患者活化记忆T淋巴细胞中mTORC1活性，从而发挥免疫抑制作用。

3 PI3K/Akt/mTOR信号通路可作为银屑病的治疗靶点

mTOR的抑制剂雷帕霉素于1975年从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中分离出来。在1994年mTOR被鉴定为雷帕霉素的靶蛋白之前，雷帕霉素以其对淋巴细胞的增殖抑制和免疫抑制特性而闻名[17]。此外，雷帕霉素还可用于预防冠状血管植入支架后的移植排斥反应和再狭窄，雷帕霉素及其类似物的抗肿瘤作用也在研究中[28]。

依维莫司（雷帕霉素衍生物）在银屑病临床治疗中展现出一定的有效性，但仍需大规模的临床试验进行验证[29]。近年来，针对银屑病局部外用的药物研发，大多是已有药物的衍生物[30]，疗效具有一定的局限性，所以开发针对新靶点的外用药物是非常必要的。在一项小型银屑病临床试验中，雷帕霉素局部治疗可以显著改善临床评分[31]。在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，小鼠皮损中mTORC1信号通路明显活化；与对照组相比，雷帕霉素处理的小鼠皮损外观（红斑，浸润和鳞屑）改善显著，血管生成减少，表皮厚度降低；咪喹莫特模型组小鼠mTORC1和下游分子活化水平升高，雷帕霉素抑制mTOR通路的活化；雷帕霉素还抑制表皮分化蛋白如角蛋白，外皮蛋白（involucrin）和兜甲蛋白（loricrin）的分布和表达[32]。此外，雷帕霉素可部分降低先天性免疫细胞向引流淋巴结的流入[32]；在银屑病小鼠模型中，雷帕霉素可以恢复原肌球蛋白的表达[33]。

雷帕霉素是一种变构抑制剂，需要与其细胞内受体 FK506 结合蛋白 12（FK506 binding proteins 12，FKBP12）结合，选择性地抑制mTORC1的部分功能，而mTORC2被认为对雷帕霉素不敏感，为了抑制两种mTOR复合物的所有功能，目前开发了mTOR选择性ATP竞争性抑制。由于mTOR选择性ATP竞争性抑制剂可以有效抑制mTOR复合物并抑制Akt信号传导，因此这种抑制剂有可能开发成为治疗银屑病的药物[31]。Chamcheu等[34]在此基础上，发现抗氧化植物色素delphinidin 对PI3K、mTOR和S6K1具有明显抑制作用，局部外用delphinidin能够改善两种不同的银屑病小鼠模型皮损表现。

4 结语

越来越多的证据表明，mTOR抑制剂的特异性局部应用可以成为银屑病治疗的有效策略之一，深入探索PI3K/Akt/mTOR信号通路作为银屑病的治疗靶点具有重要的意义。