青蒿素及其衍生物在皮肤病中的研究进展

梁玉娟，彭 戈，韩秀萍

青蒿素是从菊科植物黄花蒿中分离出的一种倍半萜内酯类化合物，分子式是C15H22O5，是一种广泛应用于临床的抗疟药物。青蒿素类药物包括青蒿琥酯（artesunate，Art）、双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）、蒿甲醚及蒿乙醚等。该类药物易溶于丙酮、苯、氯仿、乙酸乙酯；可溶于乙醚、乙醇；不溶于水，在机体的作用特点为分布广、易吸收、代谢快。

多数皮肤病的发生发展与免疫失衡、微生物感染密切相关，且病程长、易反复。长期使用抗菌药、糖皮质激素、免疫抑制剂等不良反应大，易产生耐药性，故需寻找更为安全、疗效显著的药物。研究发现青蒿素类药物具有抗炎、免疫调节作用[1]，因此，笔者进行了文献检索，对其在皮肤病中的研究进行了总结和梳理。

1 结缔组织病

1.1 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythemat-osus，SLE）是一种以免疫系统异常活化为特征的自身免疫性疾病，可致包括皮肤在内的多器官及系统受累。目前临床上仍以糖皮质激素、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药治疗为主，临床治疗效果有限，且不良反应大。研究者从动物实验中发现青蒿素类药物可以通过抑制Treg细胞的分化，改变蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase，JAK2）/信号转导和转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号级联的激活状态，以及阻滞小鼠脾脏中B淋巴细胞的活化和浆细胞的产生，减少炎性因子及抗体的分泌，从而对狼疮小鼠起到治疗作用[2-5]。Liang等[6]发现青蒿素联合羟氯喹可能通过调节核因子（NF）-κB信号通路对狼疮肾炎小鼠发挥较好的治疗作用。临床试验也发现，青蒿素类药物具有改善SLE患者的临床症状、降低抗体和肌酐水平、红细胞沉降率和尿蛋白水平，以及提高补体水平的作用；长期应用有助于改善肾脏病变，预防狼疮肾炎的复发[2]。SLE的患者体内免疫细胞活化异常，产生免疫复合物能激活机体树突状细胞（dendritic like cells，DLCs），激活TLR7/9信号通路，产生大量炎性因子，参与SLE的发展进程。汪海姣等[7]用DHA干预经SLE免疫复合物激活后的DLCs，发现DHA能够使激活的DLCs凋亡率增加，并抑制DLCs 的Toll样受体7/9（Toll like receptor，TLR7/9）-髓样分化分子 88（myeloid differentiation molecule，MyD88）-白细胞介素（IL）-1受 体 相 关 激 酶（Interleukin-1 receptor associated kinase，IRAKs）信号通路中TLR7、TLR9、MyD88 mRNA及蛋白的表达，降低DLCs培养上清中干扰素（IFN）-α水平，促进SLE的恢复。关于青蒿素类药物对于SLE疗效的研究多为动物实验，且机制尚未明确，进一步的疗效评估需要更为科学和严谨的临床试验。目前屠呦呦团队申请的“双氢青蒿素治疗红斑狼疮”已进入Ⅱ期临床试验阶段，该成果进一步肯定了青蒿素类药物的抗炎和免疫调节作用，为探索该类药物更多的临床应用价值奠定了基础。

1.2 硬皮病

硬皮病是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化和硬化萎缩为特点的自身免疫性疾病。Ma 等[8]用蒿甲醚（5 mg/kg、20 mg/kg）和DHA（5 mg/kg、25 mg/kg）分别处理硬皮病模型小鼠4周，发现这两种药物高剂量（20/25 mg/kg）均能显著减小皮肤厚度和胶原含量，表明该类药物对小鼠硬皮病样皮损具有缓解作用。

2 皮炎-湿疹类疾病

皮炎-湿疹是临床常见病、多发病，包括特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、接触性皮炎、湿疹等，临床上有干燥、脱屑、瘙痒、红斑、丘疹、渗出以及皮肤肥厚等表现。该类疾病病因复杂，机制不明，目前认为皮炎-湿疹的发生与T淋巴细胞亚群(Th1/Th2)失衡、皮肤屏障功能障碍、肠道菌群失调等因素密切相关[9]。Bai等[10]用Art治疗AD小鼠模型，发现Art能降低AD模型小鼠血清IgE、肿瘤坏死因子（TNF）-α，下调Th17细胞反应，改善小鼠的皮炎症状。既往研究也表明青蒿素类药物对接触性皮炎和湿疹具有治疗作用，但相关研究陈旧且较少，关于该类药物对皮炎-湿疹类疾病的治疗机制，有待深入研究。

3 银屑病

银屑病是一种以角质形成细胞增殖加速，表皮更替时间缩短，而造成表皮增厚、角化不全、颗粒层形成缺如及免疫细胞浸润，引起皮肤瘙痒、鳞状脱屑和红斑为特征的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病与Th1、Th17、γδ T淋巴细胞和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB通路密切相关[11-13]。基于对银屑病发病机制的认识，Huang等[14]和刘丹等[15]用咪喹莫特诱导建立银屑病小鼠模型，并给予Art治疗，发现治疗组小鼠皮肤红斑、鼠耳厚度和脾大减轻，表皮异常增生得到缓解，引流淋巴液中γδ T淋巴细胞数量减少，表皮中Ki-67的水平明显降低，而表皮中Ki-67的表达与角质形成细胞的分化水平呈正相关，提示Art可以抑制γδ T淋巴细胞产生和角质形成细胞的分化，在银屑病的治疗中具有潜在的开发和应用价值。魏强等[16]发现DHA可以明显减轻银屑病小鼠的红斑、鳞屑、皮肤厚度及炎性细胞浸润，并发现DHA抑制银屑病小鼠皮损中NF- κB p65、MAPK亚通路中p-p38和p-ERK的表达，推测DHA的抗炎作用可能与NF-κB和MAPK信号通路有关。

4 皮肤肿瘤

4.1 表皮鳞状细胞癌

表皮鳞状细胞癌是发生于表皮的一种恶性肿瘤，江忠勇等[17]以人表皮鳞状细胞癌系A431为研究对象，分别用Art和顺铂干预，发现Art可以使A431细胞停止于S期，并诱导A431细胞凋亡，发挥增殖抑制作用。另有研究指出Art可经由线粒体途径诱导人头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡，阻滞细胞周期于G1期，抑制肿瘤细胞增殖；而DHA可通过选择性阻断Jak2/STAT3信号通路，抑制STAT3的激活，以及诱导细胞凋亡和抑制细胞迁移，在体内外显著抑制头颈部鳞状细胞癌的生长[18,19]。

4.2 黑素瘤

黑素瘤是起源于黑素细胞的恶性肿瘤，临床上多采用手术联合免疫治疗的综合治疗方法，预后较差。唐瑞龙[20]和薛林路等[21]用青蒿素衍生物干预黑素瘤细胞发现，DHA、Art能够通过诱导黑素瘤细胞周期阻滞、周期相关蛋白发生变化，从而抑制细胞增殖，并呈时间和剂量依赖性；与紫杉醇联合用药时，具有协同作用。kalen等[22]报道青蒿素二聚体能通过降低细胞周期蛋白D1表达，导致G1期细胞增加，对人黑素瘤细胞A375表现出显著的增殖抑制作用。

5 其他

5.1 增生性瘢痕

增生性瘢痕是皮肤受到创伤后大量结缔组织增殖和透明变性而形成的过度增长，系皮肤结缔组织对创伤的反应超过正常范围的表现。杨今言和林琳[23]切割兔耳建立增生性瘢痕动物模型，并给予10 ml二氢青蒿素灌胃处理10 d，结果显示，二氢青蒿素显著降低兔耳瘢痕发生率（模型组:治疗组=10:3），镜下见二氢青蒿素能显著抑制瘢痕组织真皮层的增厚、成纤维细胞的增殖和胶原纤维的过度分泌。之后的多项实验[24-26]就青蒿素衍生物抑制增生性瘢痕的作用机制进行了研究，包括：①通过激活半胱天冬蛋酶3来增加人增生性瘢痕成纤维细胞（hypertrophic scar-derived fibroblasts，HSFs）的凋亡，以及通过抑制细胞周期蛋白D1表达，引起HSFs周期发生G0-G1期阻滞；②下调miR-21的表达量，抑制结缔组织生长因子，并促进基质金属蛋白酶1表达而减少胶原沉积；③下调HSFs的Smad3和Ⅲ型胶原的基因和蛋白水平，抑制Smad3的表达、减少胶原合成、加速胶原降解。以上研究成果为青蒿素衍生物预防和治疗增生性瘢痕提供理论依据。

5.2 酒渣鼻

酒渣鼻也称玫瑰痤疮，是一种发生在颜面中部的慢性炎症性皮肤病，对其治疗多采用多西环素、甲硝唑等。李婷等[27]的临床研究发现Art能有效治疗轻中度酒渣鼻，疗效与盐酸多西环素相近，且不良反应少。后期又进行了相关动物实验，发现Art能减少抗菌肽LL-37诱导形成的酒渣鼻样皮损中炎性细胞数量，降低皮炎评分，说明Art对小鼠酒渣鼻样皮损具有缓解作用[28]。

5.3 单纯疱疹

单纯疱疹是由单纯疱疹病毒（HSV）感染引起，可分为HSV-Ⅰ型和HSV-Ⅱ型。Efferth等[29]早期进行了细胞实验，用Art干预临床分离的HSV-Ⅰ，发现对HSV-Ⅰ的复制具有很强的抑制作用。然而Canivet等[30]用Art联合伐昔洛韦治疗经HSV-Ⅰ株H25感染引起的单纯疱疹病毒性脑炎小鼠，与单独使用伐昔洛韦相比，小鼠的生存率有所升高，但小鼠脑匀浆中的病毒DNA载量和感染滴度并无显著变化，并且细胞实验中也没有发现Art具有体外抗HSV-Ⅰ活性。该结果与先前的研究相互矛盾，关于青蒿素衍生物对于HSV的作用还需更深入研究。

小结

青蒿素类药物除了抗疟作用外，越来越多的研究发现该类药物也具有免疫抑制、抗炎、抗肿瘤作用，可能通过调节T淋巴细胞平衡、抑制B淋巴细胞的活化和抗体产生、影响炎性因子的产生、调节信号通路以及调节细胞周期，从而减轻皮肤病变。与糖皮质激素、免疫抑制剂相比，该类药物的毒性和不良反应小，耐受性好，抗疟使用过程中尚未发现明显的不良反应，具有较高的安全性，有望成为治疗皮肤病及其他免疫性疾病的新药。目前国内外对于青蒿素类药物治疗皮肤病的研究多限于动物实验，亟需更多的临床试验来探索其潜在的机制及疗效，为皮肤病的治疗提供新选择。