肾移植术后新型隐球菌性脑膜炎的临床诊治分析

朱茜，张岩，倪晓洁，杨娇弟

温州医科大学附属第一医院 肾移植中心，浙江 温州 325015

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）是指真菌侵入人体组织、血液、器官，并在其中 生长繁殖导致组织、器官损害和炎症反应的疾病[1]。在实体器官移植受者（transplant recipients，TR）中，IFD发病率和病死率均较高[2-3]。新型隐球菌感染是TR中第三常见的侵袭性真菌感染，占7.0%～8.0%，仅次于念珠菌和曲霉菌感染[4]。近年来器官移植数量在全世界急剧增加，其中2018年我国共完成器官移植手术20 201例[2，5-6]。

隐球菌感染多发生于肾移植患者，一半以上患者表现为播散性疾病，如果累及中枢神经系统，约有33%会出现真菌血症[7]，但关于肾移植术后隐球菌感染的报道较少，本研究针对临床特征及治疗过程进行分析总结，以期提高临床诊疗水平。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2014年6月至2019年9月温州医科大学附属第一医院移植科肾移植术后新型隐球菌性脑膜炎患者共9例，均通过脑脊液培养和脑脊液墨汁涂片确诊。排除标准：①肾移植术后合并隐球菌感染，但未引起隐球菌脑膜炎的。②临床相关资料及随访治疗不完整的。收集资料包括性别、年龄、基础疾病、临床特征、感染累及部位、发病至确诊时间、移植后发病时间、脑脊液结果及压力、伴随其他感染、免疫治疗方案、抗真菌治疗方案、血肌酐、临床转归。

1.2 疗效判定标准[3]①有效。完全缓解：患者在观察期内存活，IFD相关症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。对于隐球菌病患者要求血中或脑脊液中、原感染部位病原菌清除。部分缓解：患者在观察期内存活，IFD相关症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除。②无效。稳定：患者在观察期内存活，IFD相关症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。隐球菌病患者持续脑脊液或其他感染部位标本培养阳性。疾病进展：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化（如感染性休克、播散性真菌病），影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。死亡：与IFD直接或间接相关的各种原因导致死亡。

1.3 诊断标准及治疗方案 隐球菌病的诊断主要依靠病理，其影像学表现缺乏特异性，主要表现为肺部结节影。对于播散性隐球菌病，血清或脑脊液隐球菌抗原检测和血、尿培养阳性是主要确诊手段。隐球菌病容易并发脑炎及脑膜炎，脑脊液墨汁涂片镜检阳性。根据器官移植受者IFD临床诊疗技术规范（2019版）[8]，隐球菌性脑膜炎治疗方案：诱导治疗采用两性霉素B脂质体（L-AmB）0.7～1.0 mg/（kg·d） 或者联用5氟胞嘧啶（5FC）100 mg/（kg·d），连用2周。巩固治疗用氟康唑400～800 mg/d，连用8周，维持治疗氟康唑200 mg/d，但根据临床情况，治疗方案个体化。肾移植术后多以他克莫司（TAC）+吗替麦考酚酯（MMF）+甲泼尼龙（PRED）为基础的免疫抑制方案，需要根据抗菌药物来调整免疫抑制剂。

2 结果

9例新型隐球菌性脑膜炎肾移植患者中，男7例，女2例，年龄45～63（55.3±7.2）岁。8例伴有高血压病，5例糖尿病，2例乙型病毒性肝炎。临床特征：发热7例，头痛4例，咳嗽2例，视物模糊2例，意识障碍1例；有2例同时合并肺部隐球菌感染；肾移植术后感染发病时间7（4，7）年；发病至确诊时间12（11，32）d。脑脊液培养阳性8例，且培养结果均是新型隐球菌。免疫抑制方案：6例为TAC+MMF+PRED，1例为TAC+PRED，2例为环孢素A（CsA）+MMF+PRED，抗真菌治疗方案：9例患者诱导期均为5FC 5 g/d，其中3例联合L-AmB 3 mg/（kg·d），3例联合氟康唑400 mg/d，巩固期9例中其中1例因肾毒性改用伏立康唑400 mg/d，其他均为氟康唑400 mg/d，治疗疗程5～11.5个月，治疗期间9例患者移植肾功能稳定，血肌酐波动于46～388 μmol/L。随访6个月后5例治愈，3例好转，1例死亡。

3 讨论

新型隐球菌是一种荚膜酵母，可以引起急性/亚急性或慢性真菌感染的隐球菌病，中枢神经系统最容易受到感染，占70%～80%[9]，且首发症状表现多样，临床诊断比较难。本研究320例肾移植术后患者新型隐球菌性脑膜炎病例9例，发病率约2.8%，和HUSAIN等[10]报道的多中心临床数据相仿，而MARQUES等[11]报道的葡萄牙单中心发病率为1.2%，可能原因为本研究的病例数较少，所表现的临床特征较局限，针对的临床治疗方案存在偏差。本研究的9例病例，发病至确诊时间8～42[12（11，32）]d。 隐球菌可在初次接触后发生，通常是通过吸入病菌或激活潜伏感染，为典型的迟发性感染，GEORGE 等[12]的一项大型回顾性队列研究数据为肾移植术后中位发病时间616 d，梁赣锋等[13]报道的浙江大学医学院附属第一医院肾移植术后感染隐球菌的中位发病时间是4年。本研究中，肾移植术后感染发病7（4，7）年，与郑鳕洋等[14]报道的平均发病时间一致。

新型隐球菌的接触是普遍的，但很少引起免疫功能正常的健康群体的临床严重感染，在本研究病例中也存在一些不确定的风险因素，但样本量少，不能作为判断依据。有研究表明男性的发病率和严重程度更高[15-16]，本研究确诊的9例病例中，男8例，女1例。虽然在最近的台湾病例对照研究[17]中，糖尿病并没有被发现是一个危险因素，但本研究病例中5例合并糖尿病，6例肾功能不全，至于合并糖尿病、肾功能不全是否是增加隐球菌病感染的风险，有待进一步收集病例，扩大样本量进行统计学分析。肾移植患者处于深层免疫抑制状态，增加了侵袭性疾病的风险。本研究有2例合并肺部新型隐球菌感染，1例合并肺部奴卡菌感染，1例合并泌尿系解脲支原体感染，3例合并巨细胞病毒感染，未发生交叉感染。

在免疫抑制治疗方案中，大多数为TAC+MMF+ PRED方案，TAC作为钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）的一种，是主要的免疫抑制药物，并不影响隐球菌病的发生率，甚至可能对病死率有保护作用，特别是基线肾功能不佳患者的选择，而且它能更有效地穿透中枢神经系统的血脑屏障[18]。钙调磷酸酶在细胞生物学中具有重要作用和抗真菌作用，与氟康唑联用可产生协同作用。本研究病例中仅有2例选用CsA+MMF+PRED方案，其他均因肾功能不佳首选TAC。

新型隐球菌性脑膜炎传统的治疗是两性霉素B联合5FC、氟康唑抗真菌感染，两性霉素B联合5FC是美国感染病学会推荐的原始治疗方案[19]。目前，我国治疗新型隐球菌性脑膜炎最主要是推荐采用氟康唑、两性霉素B等，其中两性霉素B一直是经验性治疗的首选药[20]，但由于它在使用过程中会导致患者肾毒性、血钾浓度降低等不良反应，所以在抗真菌治疗的过程中，由于移植种类、受者的情况及使用的免疫抑制剂的个体化差异较大，在临床抗真菌治疗的决策中缺乏指导意义。伏立康唑是新型的抗真菌药物，能穿透血脑屏障，到达人的中枢神经系统[21]。本研究9例患者确诊后均给予抗真菌治疗。其中1例诱导期5FC 5 g/d 6周后因血肌酐升高＞350 μmol/L，巩固期调整为伏立康唑400 mg/d。因伏立康唑与免疫抑制剂CsA有药物协同作用，常见的不良反应有视觉障碍（包括视觉模糊、畏光和色觉障碍）、皮肤反应（皮疹或光过敏）、恶心、发热、腹泻、头痛等，其中视觉障碍发生率高达30%。邹国平等[22]报道的伏立康唑治疗真菌性脑膜炎的疗效观察中有出现肝功能损伤等不良反应。本研究中1例伏立康唑治疗后转氨酶升高，经复方甘草酸苷针等护肝治疗后恢复正常；出现轻微的视觉模糊1例，给予对症治疗后好转，未出现胃肠道反应、皮肤反应等。

综上，机会性真菌感染在移植受者中仍然是一个严重的问题，均为迟发感染或潜伏感染，临床表现多样且缺乏特异性，病程久，涉及多个学科的联合诊疗，给早期诊断及治疗增加困难，所以强调积极预防、早期诊断和多学科协助，而且治疗中抗真菌药物的个体化选择和足量是预后的关键，同时肾移植受者的性别，合并糖尿病、肾功能不全等是否是感染新型隐球菌性脑膜炎的潜在危险因素，需进一步增加病例数来证实。