探析葛根类方在糖尿病及其并发症中的应用

谈钰濛，胡骏，吴倩，倪青

（1.中国中医科学院广安门医院内分泌科，北京 100053；2.中国中医科学院广安门医院心血管科，北京 100053；3.北京中医药大学，北京 100053）

糖尿病属于中医“消渴病”的范畴，从古至今一直是严重困扰人类的代谢性疾病，目前已和心脑血管疾病、恶性肿瘤并称世界3大疾病。葛根是糖尿病治疗中的常用中药，关于它“主消渴”的功用早有记载。而以其为主药的一类方剂被称为葛根类方，这类方剂起源于《伤寒论》，在当时并非专为消渴病所创立，但经过临床实践及拓展应用，笔者发现这类方剂在糖尿病及其并发症的治疗中也扮演着重要角色。

1 葛根“主消渴”及现代药理研究

葛根最早记载于《神农本草经》，“味甘平，主消渴，身大热，呕吐，诸痹，起阴气，解诸毒”。葛根治疗消渴的功效在后世医家中也得到了阐述，其中《本草崇原》[1]认为葛根“主治消渴身大热者，从胃府而宣达水谷之津，则消渴自止”；汪昂[2]曰“葛根故能止渴者，以其能升胃气入肺生津耳”，一方面葛根可直接生津液，补充胃阴，另一方面葛根入阳明经，禀天地清阳生发之气，鼓舞胃气，通过气化作用宣达津液。当然除了消渴外，黄煌教授总结《伤寒论》中葛根的主治证为颈项强痛、下利而渴者[3]，此外有学者认为“乏力”也是葛根的药证之一[4]。

现代药理研究证实异黄酮类化合物是葛根中的主要活性成分[5]，包括葛根素、大豆苷、大豆苷元、3'-羟基葛根素、染料木苷、染料木素等物质，其中葛根素含量较高，活性较好。目前，大量研究已经表明葛根及其有效化学成分在治疗糖尿病方面有着巨大作用。葛根主要通过改善胰岛素抵抗，减轻β细胞氧化应激损伤，保护胰岛β细胞功能，促进糖代谢，影响胰岛素和胰高血糖素受体信号通路等途径发挥降糖作用[6]。目前临床治疗糖尿病的多种有效中成药里均含有葛根，如玉泉丸、芪药消渴胶囊、通脉降糖胶囊、葛根芩连汤、复方葛根胶囊等。

此外，研究发现葛根素[6]可通过抑制氧化应激反应和细胞凋亡等作用机制对糖尿病引起的心、脑、肺、肾、视网膜、周围神经等部位的损害起到较好的防治作用。陈秀芳等[7]研究证实，葛根素可通过影响糖尿病大鼠坐骨神经组织神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的信使核糖核酸（mRNA）的表达，增强一氧化氮合酶（NOS）活性，一氧化氮（NO）含量，使超氧化物歧化酶（SOD）、Ca2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶活性升高，对糖尿病大鼠坐骨神经起到一定的保护作用。李强翔等[8]发现葛根素能降低糖尿病大鼠的P-选择素、胆固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平，降低主动脉血管细胞粘附分子（VCAM）mRNA表达，起到保护主动脉的作用。

2 葛根类方与糖尿病及其并发症

葛根类方是指以葛根为主药的一类方剂，其中徐灵胎在《伤寒论类方》中将葛根汤、葛根加半夏汤、葛根芩连汤归纳为葛根汤类方，也有部分医家把《伤寒论》中的桂枝加葛根汤及后世医家的柴葛解肌汤、七味白术散等列入葛根类方[4]。现浅析葛根汤、葛根加半夏汤、桂枝加葛根汤、葛根芩连汤在糖尿病及其并发症中应用如下。

2.1 葛根汤和葛根加半夏汤

2.1.1 方证理解 根据《伤寒论》条文，“太阳病，项背强几几，无汗，恶风，葛根汤主之”“太阳与阳明合病者，必自下利，葛根汤主之”“太阳与阳明合病，不下利，但呕者，葛根加半夏汤主之”，其中涉及病症“项背强几几”“无汗恶风”“下利”“呕”，一方面因外邪客于太阳经输，导致经气不利证候；另一方面，由于太阳、阳明两经同病，在外邪束表同时兼有里气升降失常的病症。历代医家对于葛根汤证的认识也存在颇多争议，如方有执认为该方由麻黄汤加葛根化裁而来，从太阳、阳明两经论治，而沈明宗等认为此方由桂枝汤加葛根、麻黄而来，呕利多属阳明，葛根汤之意重在阳明，当属阳明经[9]。

“项背强几几”指后项连及背部的拘急不适，甚至疼痛感，该症是应用葛根及葛根汤的关键症，但在指导现代临床应用中，“强几几”的部位不仅局限于颈项部，可以扩到其他太阳经的循行部位，头面部的一些病证也可看作颈项的延伸，所以有患者可出现腰背肢体酸痛，也可能伴头昏、头重、头痛等症状，甚至出现全身困重。田淑梅[9]通过葛根汤相关文献研究，梳理了该方应用涉及的主症有颈背拘急、发热恶寒、无汗、偏头痛、眩晕、背痛、肩痛、头项强痛等。

2.1.2 现代研究 在现代应用中痹证、头痛、痉病、眩晕是葛根汤主治的中医疾病谱[10]。在糖尿病中该方主要用于糖尿病合并高血压的治疗，糖尿病属于中医的“消渴病”，阴虚贯穿了消渴病的整个病程，久病消渴，阴虚阳亢生风，肝风内动或因外感风邪引动内风，上扰清窍等。时振声曾认为葛根汤证“风寒外束，邪入太阳经输……而见项背强几几的紧张拘急感，为阴虚风动的前兆。”葛根汤中葛根外散风寒，祛除外邪，内升津舒经，麻黄、桂枝助葛根祛邪解肌，芍药、大枣、甘草又可滋津化阴。

临床研究中蔡玲等[11]通过对照试验发现在西药治疗的基础上加用葛根汤治疗糖尿病合并高血压危象，疗效显著，治疗组在空腹血糖和血压水平上均低于对照组。孙赟等[12]研究证实糖尿病合并高血压危象患者联合葛根汤治疗比单纯西药治疗所带来的降压效果更明显，同时能缓解中医证候，减少血糖波动。药理研究表明，葛根汤可扩张脑血管，降低脑血管阻力，增加脑部血流量，对抗血小板聚集，在改善心脑血管疾病方面优势突出。

2.2 桂枝加葛根汤

2.2.1 方证理解 该方是在桂枝汤的基础上加上了四两葛根，“太阳病，项背强几几，反汗出恶风者，桂枝加葛根汤主之”。该方涉及病症“项背强几几”“汗出恶风”，不同于葛根汤“项背强几几”的患者均为表实之人，体质偏壮实。而桂枝加葛根汤证因风邪侵袭，表虚汗出，营卫失和，伴太阳经输不利，患者为表虚之人，体质偏瘦弱。

2.2.2 现代研究 在糖尿病中桂枝加葛根汤可用于糖尿病周围神经病变（DPN）的治疗，DPN属中医学“痹症”“血痹”等范畴，《黄帝内经·素问》痹论篇“……病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁……”提示营卫失和是痹症发生的原因之一。桂枝加葛根汤既调和营卫，又解肌生津，柔润筋脉。

王武军[13]在临床观察中发现，在常规治疗基础上应用桂枝加葛根汤干预DPN，在临床总有效率和改善神经电生理指标方面有显著优势，同时能降低神经症状和体征积分。敬鸿博等[14]在DPN患者自身前后对照的研究中发现在降糖药的基础上，予桂枝加葛根汤加减治疗，临床有效率可达87.8%。在药理上对桂枝加葛根汤整方的研究相对缺乏，但桂枝汤的相关研究可在一定程度上反映该方的药理学作用。目前已证实桂枝汤具有降糖作用，且主要活性成分为桂皮醛[15]，李静华等[16]证实桂枝汤水煎液对糖尿病模型大鼠有降糖作用，且煎煮达到240 min时降糖效果最强。桂枝汤还能调节糖尿病大鼠的自主神经系统，提高迷走神经功能、减轻自主神经损伤[17]。此外桂枝汤还具有抗炎、抗菌、镇静、改善免疫，双向调节胃肠运动、汗液分泌、体温等作用[18]。

2.3 葛根芩连汤

2.3.1 方证理解 “太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也，喘而汗出，葛根黄芩黄连汤主之”，在原条文中葛根芩连汤的相关症状有“利遂不止”“脉促”“喘而汗出”，如汪苓友所言：“误下虚其肠胃，为热所乘，遂利不止，此非肠胃真虚证，乃胃有邪热，下通于肠而作泄也，”因太阳表证误用下法，表邪内陷于里，胃肠热盛，里热迫肺则喘，迫津外泻则汗出，热迫肠腑则所泄泻不止。

关于本方证的诸多争议主要集中于表证存在与否，尤在泾认为：“邪陷于里者十之七，而留于表者十之三，其病为表里并受之病。”恽铁樵则认为“太阳病，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也，葛根汤主之；喘而汗出者，表已解也，葛根黄芩黄连汤主之。”再从以方测证的角度分析，葛根芩连汤中的解表药只有葛根一味，同时葛根还具有清热升阳止泻之功，全方解表之力弱而清热之力强，本方的运用不必拘泥于表证[19]。“下利”症在现代临床中不仅指泄泻，也可扩展为便溏、大便不成形，另外该方证的下利主要为热利，可同时伴有大便臭秽，肛门灼热感，口渴等症状。

2.3.2 现代研究 葛根芩连汤可用于糖尿病、糖尿病性泄泻等属于胃肠湿热证的患者。糖尿病患者平素嗜食肥甘，胃纳太过，脾运不及，水谷津液代谢失常，积于中焦，久蕴化热，湿热内生，阻于中焦，气机升降失调而致病。方中葛根与黄连、黄芩同用，一清一散，一降一升，调理气机使清者以升，浊者以降，清升浊降，然则邪气得去，病证得除。

仝小林教授在临床实践中将葛根芩连汤用于肥胖2型糖尿病肠道湿热证的治疗，该类患者常表现为脘腹痞满、大便黏滞不爽或臭秽、舌苔黄腻、脉滑数[20]，并从“症-证-病”的角度，结合患者病情，调整葛根芩连汤的剂量。曾艺鹏等[21]临床研究发现，2型糖尿病湿热证患者通过短期胰岛素强化治疗联合葛根芩连汤加味治疗，不仅可减少胰岛素用量，还能改善患者的胰岛素抵抗水平，促进胰腺β细胞的功能恢复。临床观察及动物实验[22]证实葛根芩连汤有明确的降糖作用，其中降糖的主要成分有葛根素、葛根总黄酮、大豆苷元、黄芩苷、黄芩素、小檗碱等多种化合物，机制上涉及以下几方面：改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢、改善氧化应激、调整肠道菌群结构，同时影响缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、VEGF mRNA等基因的表达。隋淼[23]经动物及细胞实验发现葛根芩连汤可通过抑制微核糖核酸-146B（microRNA-146B），上调SIRT1水平，降低叉头状转录因子（FoxO1）的乙酰化来改善肝脏胰岛素抵抗水平。武志黔[24]发现该方不仅改善2型糖尿病大鼠的症状（如乏力、津亏等）及血糖水平，且其作用与GLP-1的生物学机制相一致，由此推测葛根芩连汤可能通过影响GLP-1相关机制来干预糖尿病。

3 小结

葛根类方在糖尿病的临床运用中，首先要抓主症，“项背强几几”“下利”及上文所述的相关拓展症状可视为葛根类方的主症。其次要方证对应，而方证对应的核心就是抓病机：葛根汤和葛根加半夏汤病机为风寒外闭、经气不利；桂枝加葛根汤病机为营卫不和，葛根芩连汤病机为胃肠湿热。这也体现了中医“同病异治”的思想，同为“下利”症，葛根汤的“下利”重点在表，虽下利次数并不多，且泻出无臭秽黏着之物，而葛根芩连汤的“下利”是热利，来势急迫，排泄物臭秽黄褐黏着，表证轻或无。反之，如糖尿病合并高血压与糖尿病并发周围神经病变的患者，都有“项背强几几”相关拓展表现，或头痛，或肢体的酸疼，只要病机均为营卫不和，“异病同治”采用桂枝加葛根汤未尝不可。

葛根类方虽然在《伤寒论》中未涉及消渴病的治疗，但在抓主症、方证对应原则地指导下，该类方的应用充分体现中医“同病异治，异病同治”的思想，其在治疗糖尿病及其并发症中的独特作用值得深入思考和挖掘。