白杨素作为DGKα/FAK相互作用的新型抑制剂可抑制食管鳞状细胞癌的恶性转移

食管鳞状细胞癌(ESCC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，在中国发病率较高。尽管铂类或其他细胞毒性药物化疗的最新进展对ESCC患者的治疗效果产生了一定的改善，但由于对ESCC细胞复杂的分子机制了解有限，缺乏更有效的治疗方法，5年的总体存活率仍然很低。粘着斑激酶(Focal adhesion kinase，FAK)是由PTK2编码的胞浆非受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中表达失调，与临床预后不良相关，尤其是在ESCC。FAK促进ESCC细胞的增殖、存活、侵袭和干细胞化，抑制FAK活性对ESCC细胞产生有益的作用。蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)是蛋白质高亲和力结合的必要条件，有助于探索肿瘤治疗中的特异性抑制剂。

来自北京大学肿瘤医院与研究所的詹启敏团队对一种来自蓝花西番莲的天然黄酮类化合物--白杨素进行了研究，发现其对ESCC细胞的恶性进展有极好的抑制作用。在前期研究发现，致癌蛋白双酰甘油激酶α(DGKα)与FAK FERM结构域相互作用，构建DGKα/FAK复合物，并诱导ESCC细胞5中FAK Tyr397位点的磷酸化。因此，证明DGKα/FAK复合物是否可作为药物性质的PPI对ESCC治疗药物的开发具有重要意义。在本研究中，该团队发现白杨素在体内外均能显著阻断DGKΑ/FAK信号转导体，抑制FAK信号转导通路和ESCC细胞的恶性进程，而对正常细胞无毒性作用。分子验证特别表明，DGKα催化域的Asp435位点参与了白杨素介导的DGKΑ/FAK复合物组装的抑制。该研究首次将DGKα/FAK复合物作为白杨素的靶点，深入了解了白杨素抗癌作用的分子机制，为天然产物衍生的FAK相关蛋白复合物小分子抑制剂的开发提供了新的方向。