小檗碱通过抑制 CSN5的脱泛素活性，减少肿瘤细胞 PD-L1的表达，促进抗肿瘤免疫

小檗碱通过抑制非小细胞肺癌中 COP9信号转导体5(CSN5)的脱泛素活性，减少细胞程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，促进抗肿瘤免疫。该项成果由中国医学科学院北京协和医学院生物技术研究所刘洋团队完成，发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》杂志上。

程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-L1阻断疗法已成为癌症免疫疗法的一个主要支柱。与抗体靶向相比，目前迫切需要具有良好药代动力学的小分子检查点抑制剂。刘洋等人从一组中药化学单体中发现了小檗碱(BBR)，一种被证实的抗炎药物，作为PD-L1的负向调节剂。BBR通过降低癌细胞中的PD-L1水平，增强了肿瘤细胞对共同培养的T细胞的敏感性。此外，BBR通过增强肿瘤浸润性T细胞免疫和减弱免疫抑制性骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的激活，在Lewis肿瘤异种移植小鼠中发挥了其抗肿瘤作用。BBR通过泛素(Ub)/蛋白酶体依赖性途径触发了PD-L1的降解。值得注意的是，BBR选择性地与CSN5的谷氨酸76结合，并通过其去泛素化活性抑制PD-1/PD-L1轴，导致PD-L1的泛素化和降解。该团队揭示了BBR以前未被认识的抗肿瘤机制，表明BBR通过促进抗肿瘤T细胞免疫而发挥免疫调节剂的作用，为BBR作为破坏PD-L1介导的免疫抑制的小分子抑制剂的潜在应用提供了理论依据。