心肌纤维化的无创影像诊断进展

倪金荣 雷军强

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 2.兰州大学第一医院心外科，甘肃 兰州 730000； 3.兰州大学第一医院放射科，甘肃 兰州 730000)

心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是以心肌的细胞外基质异常增生堆积、胶原成分比例失调、胶原纤维排列紊乱为特征的疾病[1]。MF通常导致心室壁硬度增加和心脏重构，是许多心脏病的常见病理特征和发生心律失常的病理基础[2]，MF的严重程度与心脏泵衰竭及心脏性猝死率显著相关[3]。除此之外，已有大量研究证实MF与心脏病患者的预后密切相关[4-7]。因此，MF的早期诊断和定量评价在心血管疾病诊疗中具有重要价值。

现阶段，评估MF的金标准依然是心肌病理活检，但活检属于有创检查，检查风险大，难度高，并且不易被患者接受，加之有很大的取样误差，不能准确且全面地量化评价整个心脏的纤维化程度，诸多的劣势严重限制了它在临床中的应用[8]。随着成像设备的更新和影像技术的进步，心脏的成像方式更加多样化，例如超声心动图、单光子发射计算机断层成像(single photon emission computer tomography，SPECT)、正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)、多排螺旋计算机体层摄影(multi-detector spiral computer tomography，MDCT)及心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)，能检测不同程度的心肌生理或病理改变以及MF。这些影像学技术在心脏疾病的诊断、治疗及预后评估中发挥了重要作用。现就临床中能用于无创评价MF的影像学技术做一全面综述。

1 超声心动图

1.1 心肌的超声背向散射技术

心肌超声背向散射技术可反映心肌组织的细微结构变化，心肌背向散射积分(integrated backscatter，IB)能对心肌的结构特征及功能变化进行定量评价，校准后IB值越大，表明MF的程度越高[9-10]。心肌超声背向散射技术还可检测心动周期中的心肌动态刚度变化[11]，可通过观测IB参数的动态变化，分析心肌病变类型及严重程度。 尽管在广泛的MF患者中校准的IB和MF之间存在一定的相关性，但在纤维化程度较轻的患者中，这种关系尚不清楚[12]。总体而言，由于超声背向散射技术敏感性不高，重复性欠佳，目前多应用于动物模型实验，尚未被广泛应用于评价MF的临床实践中。

1.2 斑点追踪超声心动图

斑点追踪超声心动图(speckle tracking echocardiography，STE)是一种超声新技术，通过对心肌回声斑点进行高帧频追踪来运算重建心肌组织实时运动和形变，定性和定量地显示心肌的运动速度、位移、应变、应变率、心脏的旋转角度和速度，STE参数能评价心肌的整体及节段运动能力及形态改变，比常规超声心动图技术更早地揭示MF过程中的功能异常[13-15]。但STE更侧重于功能性指标的评价，对组织学特征的显示有欠缺，因此STE技术诊断MF的能力并无明显优势[16]。

2 心肌核素显像

2.1 SPECT

心肌灌注显像是临床常用的心肌核素显像方法。大量研究表明，SPECT心肌灌注成像可用于评估已知或疑似冠心病的患者，不可逆的灌注缺陷是MF的间接标志[17-18]。分子影像学显示胶原蛋白的形成特异性较高，avβ3整合蛋白由活化的心肌成纤维细胞和内皮细胞表达，代表心肌梗死后血管生成和瘢痕形成的靶标，用99mTc标记的Cy5.5-RGD成像肽与此类靶标结合以评估心肌重构[19]。 Verjans等[20]研究表明，心肌梗死后12周，放射性标记的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的摄取增加证明了成纤维细胞的增殖活性。

2.2 PET

灌注组织指数已被用作MF的间接标志物，研究显示该指数的降低与缺血性心脏病CMR估计的纤维化程度相关[21]。此外，可灌注的组织指数在晚期扩张型心肌病的患者中降低，表明可能存在间质纤维化[22]。[18F]-氟代脱氧葡萄糖摄取明显减少或缺乏也可表明组织纤维化[23]。分子PET可能会评估纤维化形成的潜在机制，但当前此技术仍处于实验阶段，需在临床研究中进一步验证。

3 MDCT

MDCT扫描时间短，图像清晰，空间分辨率高，不受体内金属植入物影响，在心脏疾病患者中有独特优势。基于MDCT的细胞外容积(extracellular volume，ECV)也能评价心肌的组织特性，与CMR及病理结果具有良好的相关性[24]。由于对比度分辨率低，使用MDCT检测心肌组织弥漫性异常要比评估局部瘢痕更具挑战性。一项针对心力衰竭患者和健康个体的研究发现，通过CMR和MDCT获得的ECV之间相关性较好 ，但只能较可靠地分析心肌的前壁和前外侧壁[25]。另一项针对主动脉瓣狭窄患者的研究也表明，用平衡CT技术测量的ECV和用平衡CMR测量的ECV以及MF的组织学定量有很好的相关性[26]。另外，MDCT还被用来研究肥厚型心肌病患者心肌的组织特征改变，再次证实MDCT可以检测MF，且可作为有CMR禁忌的患者心肌成像的影像手段[27]。

4 CMR

CMR不仅可清晰地显示心脏的解剖结构，准确地评估心脏功能，在无创评价心肌组织表征方面也很出色，其多参数能力在系统性心脏检查中优于其他成像方式。

4.1 心肌延迟强化

结合钆造影剂的CMR心肌延迟强化(late gadolinium enhancement， LGE)技术可评价心肌灌注和心肌活性，无创检测MF的结果与心肌组织学诊断有较高的一致性，是现阶段MF诊断的影像学金标准。正常的心肌细胞排列很紧密，细胞外基质占较小比例，MF时心肌细胞被纤维瘢痕替代，引起胶原纤维细胞外基质增多，导致对比剂区域性浓度升高，信号相对增强。目前，LGE已被广泛应用于心肌梗死后心肌瘢痕组织和MF的检测。Kim等[28]的一项国际性随机双盲多中心临床研究表明，LGE对急性心肌梗死后的MF诊断敏感度为99%，对慢性心肌梗死后的MF诊断敏感度为94%。也有研究证实，CMR-LGE可检测心肌梗死后早期的微小梗死灶，其敏感度高于SPECT，具有更高的诊断价值[29]。

LGE成像虽然在检测局灶性MF方面功能强大，但在检测弥漫性MF方面还存在局限性。因为LGE需指定正常心肌作为对照，而在弥漫性MF中，无法对受累和未受累的心肌组织进行区别。除此之外，钆对比剂可导致过敏及肾损伤等不良反应，且心脏检查对患者、设备及操作人员要求都较高，心脏植入物也是检查禁忌证，限制了CMR-LGE的临床应用。

4.2 CMR-T1 mapping

T1 mapping技术不仅可识别和量化评价局灶MF，还可对弥漫性MF进行量化[30]。初始T1 mapping可通过直接扫描获得，由于每种组织类型在特定场强下均具有正常T1弛豫时间的特征范围，偏离该范围可能表示疾病或生理变化[31]。T1弛豫时间因组织中游离水含量增加而延长，纤维化和ECV扩张区域的特点是积水，这通常会延长初始T1值[32]。根据初始T1值的变化可判断心肌的病理改变，通常在急性冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌炎、心脏淀粉样变和弥漫性MF的患者中，表现为初始T1值增大[33]，而在肺铁末沉着病和法布里病患者中表现为初始T1值减小[34]。初始T1 mapping的优点是无需对比剂， 因此在肾功能较差的患者中很有优势。

增强的T1 mapping是在注入钆对比剂后进行扫描所获得的组织T1值构成的像素图。MF患者因纤维化组织中毛细血管密度降低和细胞外基质增加，表现为注射钆对比剂后延迟排出。浓集的钆对比剂使质子的驰豫速度加快，使T1缩短，表现为LGE像的高信号。ECV是细胞外基质的容积占整个心肌组织容积的百分比，是对细胞外的钆对比剂的量化评价。结合初始T1值和增强后T1值可计算ECV，计算公式为：

ECV值可直接反映心肌组织重构的程度，定量评价局灶性和弥漫性MF[35]。

Coelho-Filho等[36]通过动物模型实验表明，T1 mapping和ECV定量与组织病理学上的胶原蛋白体积分数和弥散性MF有良好的相关性。在临床应用方面，多项队列研究也证实了T1 mapping和ECV在多种心脏疾病中对MF的临床诊断价值[37-39]。虽然T1 mapping和ECV在诊断MF及评估患者预后方面优于LGE[40]，但需注意的是，T1和ECV的测量与年龄和性别有关。除此之外，升高的T1值或ECV值不一定能反映弥漫性MF的发展，因此必须在排除混杂因素后进行解释，且要使用年龄和性别匹配的对照[41]。T1 mapping虽然是现阶段心肌成像研究的前沿，但缺少国际统一的技术规范，磁场强度、扫描序列和后处理方法等不同导致T1值及ECV值的误差严重限制了这项新技术在临床中的应用。针对这些问题，国际多中心CMR研究(NCT02407197和NCT03749343)已在进行中，以期能获得大量数据，对T1 mapping技术进行规范。

综上所述，能用于MF诊断及定量评价的无创影像学技术较多，但各有优缺点，总体而言，CMR在心肌影像评价中最有优势。随着影像技术的逐步更新，无创影像学参数将在疾病诊断、治疗决策及预后判断等方面发挥重要作用。未来先进的心脏影像技术有望成为风险分层和个体化医学的重要组成部分，针对不同的需求精确地选择适当的影像手段以及综合判断，才能为临床提供更多的有价值信息。