单纯左心耳干预预防心源性脑卒中的研究进展

王梓良 何一秀 林伟力 张再磊 褚银平

(1.山西医科大学第五临床医学院，山西 太原 030001； 2.杭州师范大学附属医院，浙江 杭州 310000)

心房颤动(atrial fibrillation，Af)是临床上最常见的心律失常之一[1]。在中国，成人(年龄≥45岁)Af患病率约为1.8%，预计到2035年其患病人数将是现在的一倍以上[2]。Af患者生活质量下降，血栓栓塞事件发生率高，而最严重的是脑卒中事件，给患者家庭和社会带来很大的负担。同时，Af所导致的心源性脑卒中一旦发生，将有20%的致死率和60%的致残率。因此预防脑卒中事件的发生一直是Af患者治疗的重要环节[3]。

1 Af与心源性脑卒中的关系

Af患者的左心房收缩功能紊乱，血液在心房腔内尤其是左心耳(left atrial appendage，LAA)内淤滞形成血栓[4]，血栓栓塞随血流进入脑部导致心源性脑栓塞，即心源性脑卒中。虽然引起心源性脑卒中的原因有心脏瓣膜疾病、心肌梗死和先天性心脏病等，但Af是最常见的病因。由于心源性脑卒中的高复发率、高致残率和高死亡率，消除Af和预防Af血栓栓塞仍是当今世界面临的一大难题。

2 Af的消除

目前为止对于Af的处理主要是围绕着恢复窦性心律展开，包括药物复律、电复律、射频导管消融和外科消融等，其中射频导管消融技术发展快速，已成为Af患者恢复窦性心律的主要手段[5]。2020年，一项关于Af患者射频导管消融术与抗心律失常药治疗的多中心随机对照试验显示，在60个月的随访中，与药物治疗相比，射频导管消融能有效地将Af的复发率降低48%；但在48.5个月的随访中，消融组患者的主要终点事件(死亡、致残性卒中、严重出血或心脏骤停)发生率为8.0%，而药物治疗组患者的发生率为9.2%[6]。上述试验提示：虽然射频导管消融能帮助Af患者恢复窦性心律且有效降低Af复发率，但射频导管消融对Af患者预后是否有益仍无法确定。当前外科消融已进入到四代迷宫手术阶段。2019年，Khiaban等对853例接受四代迷宫手术的患者进行了为期10年的随访发现，在术后1年、5年和10年的Af复发率分别为11%、23%和35%，提示四代迷宫手术在帮助Af患者恢复窦性心律方面具有良好的长期疗效，但围手术期并发症(低心排综合征、脑血管意外和肾功能衰竭等)的发生率为11.2%[7]。且对于Af患者，不管是选择哪种方法恢复窦性心律，都需在复律前后甚至长期给予抗栓治疗[8]，这些弊端使患者无法通过消除Af来完全避免血栓形成。

3 抗栓药物的应用

2001年，Gage等[9]首次提出CHADS2评分用于评估Af患者的血栓栓塞风险，并被临床医生广泛用于抗血栓治疗的选择。2010年，Lip等[10]对CHADS2评分进行了更新(CHA2DS2-VASc评分)，旨在更好地确定心源性卒中的高风险患者。北美和欧洲的指南都支持使用CHA2DS2-VASc评分来评估患者发生血栓栓塞事件的风险和进行下一步治疗方案的选择[8，11]。对于CHA2DS2-VASc≥1分的患者，建议应用抗栓药物来预防Af所引起的血栓栓塞事件。

常用的抗栓药物包括抗凝药物和抗血小板药。抗血小板药主要有阿司匹林和氯吡格雷，其优点是服药方法简单，易于评估。2007年，一项随机对照研究提示阿司匹林较安慰剂降低19%的卒中发生率[12]。2020年，一项回顾性队列研究发现，阿司匹林联合华法林用药治疗后卒中发生率为7%，单一华法林用药治疗则为4.5%；但联合用药组的大出血风险为14.9%，远高于华法林组的7.9%[13]。上述研究提示，无论是单一抗血小板治疗还是联合用药，虽能降低脑卒中的发生率，但出血风险也明显增加。因此2018年中国指南不推荐使用抗血小板药来预防心源性卒中[14]。

维生素K拮抗剂华法林是一种经典的抗凝药物。一项荟萃分析表明，华法林治疗可降低64%的卒中发生率及26%的死亡率[12]。但由于华法林的个体反应受年龄、性别、体质量指数、多种食物、药物和表型等多因素影响，导致用药后效果差异巨大；同时华法林治疗需长期监测国际标准化比值和随访患者来个体化控制，导致患者用药依从性较差，难以达到预期疗效[15]。

新型口服抗凝药物包括达比加群(直接凝血酶抑制剂)和利伐沙班(Ⅹa因子抑制剂)等。2020年，Alberts等[16]对非瓣膜性Af患者进行了回顾性队列研究，利伐沙班组(6 876例)随访23个月，其卒中发生率为1.33/100人年；华法林组(13 597例)随访29个月，其卒中发生率为1.66/100人年。Lip等[17]的一项回顾性观察研究发现，服用新型口服抗凝药物(阿哌沙班、达比加群和利伐沙班)的患者中，卒中或体循环栓塞的发生率低于服用华法林的患者，但在它们之间，消化道出血发生率存在差异。虽然新型口服抗凝药物在非瓣膜性Af患者的治疗中效果优于华法林，但同样存在弊端。一项关于中国Af患者使用达比加群或华法林的治疗满意度调查显示，由于达比加群高昂的价格，达比加群的6个月停药率显著高于华法林(33.5% vs 19.2%)[18]。且新型口服抗凝药物主要通过肾脏代谢，因此2018年中国Af指南中指出，对于肾功能严重损害(内生肌酐清除率<0.25 mL/s)的Af患者，原则上不建议使用新型口服抗凝药物[14]。这些弊端限制了新型口服抗凝药物的普及。

4 LAA的处理

4.1 LAA的解剖及引起血栓的原因

LAA起源于原始左心房，主要由原始肺静脉及其分支融合而形成。它是左心房主体的一个手指状突起，连接处则界定在一个狭窄的出口[19]。在Af期间，左心房的功能紊乱，与Af相关的心脏重构过程使LAA相当于一个静态的小囊袋，血液在此易于滞留，同时LAA内皮功能障碍，导致血管性血友病因子和血管内皮细胞黏附分子-1等大量表达，多种因素促进了LAA的血栓形成[20]。韦尔奇于1909年就指出，与Af相关的血栓栓塞事件可能是由于LAA血栓引起的[19]。在对642例死亡患者的回顾性研究中，Aberg[21]发现约90%的心脏血栓栓塞起源于LAA。1996年，Blackshear等[22]通过经食管超声心动图、尸检或手术评估了左心房血栓的存在和位置，证实LAA是Af最常见的血栓形成部位，为通过干预LAA来预防Af引起的血栓栓塞事件的发生奠定了形态学证据。

4.2 LAA封堵术

LAA封堵术是通过导管递送系统将LAA封堵器传送并固定于LAA，以隔绝LAA与左心房间血液流通，从而预防血栓形成和脱落[23]。2020年，一项关于LAA封堵术与新型口服抗凝药物的多中心随机对照试验结果显示：201例非瓣膜性Af患者中有181例患者成功闭合LAA，且在19.9个月的随访中，LAA封堵术组的主要终点事件(卒中、短暂性脑缺血发作、心血管死亡事件、临床相关出血或手术/设备相关并发症)发生率为10.99%，低于新型口服抗凝药物组的13.42%[24]。然而，与所有手术一样，LAA封堵术同样有并发症。在上述试验中，LAA封堵术组有9例患者出现严重并发症(心包积液、设备及手术相关死亡、血管并发症)。此外，由于封堵器植入心脏内部，激活体内血小板和凝血过程，使封堵器表面易形成器械相关血栓。Dukkipati等[25]对1 739例接受LAA封堵术患者的回顾性研究发现，器械相关血栓的发生率为3.74%。因此对于LAA封堵术治疗褒贬不一，目前只对具有高卒中风险和不能长期口服抗凝药物的Af患者使用LAA封堵术的合理性达成了中国专家共识[23]。

4.3 外科手术干预LAA

4.3.1 经典外科手术闭合LAA

经典外科手术干预LAA通常作为心脏直视手术的伴随手术，主要包括手术切除LAA残端缝合、LAA结扎和吻合器LAA切除等。2018年，一项关于冠状动脉旁路移植术或瓣膜手术的回顾性队列研究显示，同期LAA结扎闭合能降低合并Af患者卒中(风险比0.68)和全因死亡(风险比0.67)风险事件[26]。同年，Lakkireddy等[27]通过对接受LAA结扎术(38例)和经导管封堵LAA(39例)患者的前瞻性单中心观察性研究发现，LAA结扎术导致神经内分泌功能障碍后24 h，心房钠尿肽和脑钠肽均显著降低，3个月后才恢复正常，而经导管封堵LAA则未发现这些现象，说明LAA结扎术可导致术后血流动力学恶化，以及由于肾上腺素和去甲肾上腺素等激素下降造成的水钠潴留等问题。此外，2019年版中国LAA干预预防Af患者血栓栓塞事件的认识和建议指出，外科手段切除LAA的手术成功率(完全切除LAA，且不留残端)为43%～73%，当LAA未被完全切除时血液将会更加停滞，这可能导致LAA残端更易形成血栓[28]。所以经典外科手术(切除后缝合或缝合结扎)干预LAA无法完全预防LAA血栓形成以及脱落所致的卒中风险。

4.3.2 LAA夹闭术

LAA夹闭术是近年来兴起的一项新的外科技术，该术式可作为开胸手术的伴随操作，也可作为微创(左胸小切口或胸腔镜)的单独的手术操作。LAA夹闭系统由一个可自动闭合的心耳夹和一个输送操作系统组成。该装置可通过微创小切口完成LAA夹闭操作过程[29]。

4.3.2.1 LAA夹闭术的临床研究：2009年美国FDA批准Atricure的夹闭器(AtriClip)上市。2018年，一项对291例心脏直视手术(包括冠状动脉旁路移植术和瓣膜置换术等)同期行LAA夹闭术患者的前瞻性队列研究显示，所有患者术中经食管超声心动图证实LAA均成功夹闭，无残余灌注或LAA残端，随访36个月未出现与装置相关并发症，对于随访期间停用口服抗凝药物的患者与CHA2DS2-VASc评分相似患者对比：缺血性卒中发生率降低87.5%。同时AtriClip左心耳夹植入5年以上的患者计算机断层扫描显示，未发生AtriClip移位、LAA残端和残余LAA再灌注事件[30]。该研究进一步证实LAA夹闭术的安全性和持久性，以及降低卒中发生率的潜在疗效。2020年，Suematsu等[31]采用AtriClip左心耳夹对43例有卒中史的非瓣膜性Af患者通过左胸小切口行LAA夹闭术，术后3个月经食管超声心动图证实所有患者LAA无残余灌注或LAA残端，在(23±10)个月的随访中无卒中事件发生。该临床结果提示微创左胸小切口可安全有效地实施LAA夹闭术。同年，Branzoli等[32]对45例口服抗凝药物禁忌的非瓣膜性Af患者行全胸腔镜下LAA夹闭术，术中经食管超声心动图显示所有患者的LAA均完全闭塞，无手术相关并发症，随访(16.4±9.1)个月，无卒中事件发生。因此无论是作为伴随手术或是微创独立手术，LAA夹闭术均是安全、有效和持久的。

LAA夹闭术是在心外对LAA进行夹闭，提示其本身在术后是无需服用抗凝药物或抗血小板药，其更适合于抗栓药物禁忌的患者。2020年，Franciulli等[33]对20例有抗凝药物绝对禁忌的患者行胸腔镜下LAA夹闭术，术后不进行后续的抗血栓药物治疗，随访(6±4)个月，无装置相关并发症或卒中事件发生。因此对于有抗凝药物绝对禁忌的患者，LAA夹闭术可能是一种新的安全有效的方法。

值得一提的是，2010年di Biase等[34]通过对987例因Af接受二次导管消融术患者的研究发现，有86例患者的Af完全由LAA异常放电所引起，提出LAA是复发性Af触发点的观点，隔离LAA后可使患者免于Af复发的重复治疗。2012年，Starck等[35]对10例非体外循环冠状动脉搭桥术并行LAA夹闭的患者，以高于窦性心律的频率刺激夹闭后的LAA，未显示左心房电反应，且未观察到心率加速，表明刺激LAA无法影响心室激活，从而证实夹闭LAA可导致LAA急性电隔离。上述研究提示夹闭LAA不仅可消除Af血栓栓塞的重要来源，还可减少Af的复发。

4.3.2.2 LAA夹闭术存在的争议：虽然LAA夹闭术相较于传统手术方式有着较多的优势，但依旧存在一些争议。因为LAA具有压力和容量负荷的调节作用，同时具有分泌心房钠尿肽和脑钠肽等内分泌功能[19]。所以当使用装置对LAA夹闭后是否会长期对其生理功能造成影响尚缺乏循证医学证据。2019年，Caliskan等[36]对43例心脏直视手术(包括冠状动脉旁路移植术和瓣膜置换术等)同期行LAA夹闭术患者，随访(7.1±0.8)年的三维计算机断层扫描重建数据显示，26%的病例存在不明显的LAA残端(<10 mm)，尽管LAA残端长度<10 mm目前在临床上被认为是安全的，但这一定义需在未来的研究中进一步关注其潜在的临床意义。此外，2020年Kuzmin等[37]报道了1例因AtriClip装置导致的心肌梗死事件，并将其解释为AtriClip植入部位的水肿从而导致回旋支的延迟性闭塞。此前也有过LAA夹闭术后出现回旋支闭塞的相关报道，需引起警惕。

5 展望

随着中国于2019年开始LAA夹闭术的临床应用，以及国产LAA夹闭装置上市，相信关于LAA夹闭术预防脑卒中事件的长期效果以及LAA夹闭隔离后对机体神经-内分泌功能的影响会出现多中心随机对照或单中心随机对照研究的报道。此外，对于严重心力衰竭患者或终末期肾病患者等特殊人群，需后续的试验来确定LAA夹闭术的作用。

目前Af血栓形成和栓塞事件的防治仍是临床上的重点和难点，LAA夹闭术的出现提供了全新的思路，虽然这项研究还处于早期阶段，但目前的临床研究及试验资料表明了它巨大的潜力，这一领域的新发现很可能会以更快的速度出现。未来的前瞻性研究，对LAA夹闭术是否会成为预防心源性脑卒中的重要手段值得期待。