中间范围射血分数心力衰竭及其亚组研究进展

于婧 王敬萍，2

(1.山西医科大学，山西 太原 030001； 2.山西省心血管病医院心内科，山西 太原 030024)

作为各类心脏疾病的终末阶段，心力衰竭(心衰)在全球范围内的发病率及再住院率居高不下，带来极重的经济负担，严重影响患者的生存质量。2016年，欧洲心脏病学会(ESC)发布新的心衰指南[1]，首次提出中间范围射血分数心衰(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)其左室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)为40%～49%这一概念。随着指南的发表，致力于HFmrEF的研究迅速增长，对这一新分类的认识也在不断加深。但整体而言，现阶段针对这一人群的循证医学证据相对不足，相关的临床特征及推荐治疗信息较少；且根据单一节点射血分数(ejection fraction， EF)值进行分类也存在着一定争议。因此本文对现有的HFmrEF的流行病学、亚组分型、预后和治疗等方面的研究进展进行整理综述。

1 HFmrEF命名的由来及亚组分型

随着医疗科技的发展，人们对心衰的认知也在不断地加深和改变。既往根据LVEF水平将心衰患者分为EF保留及降低的两类人群。在过去的试验中，其EF临界值多源于经验共识，分类标准并不统一，绝大多数早期心衰试验局限于射血分数降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)(LVEF<40%)和射血分数保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(LVEF≥50%)的患者。2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南[2]将缺乏关注的LVEF 41%～49%的人群定义为边缘人群(临界HFpEF)。2016年，ESC正式将LVEF 40%～49%的心衰命名为HFmrEF[1]。2018年中国心衰诊断和治疗指南[3]对此进行更新，并采用了相同的分类方法。

HFmrEF基于LVEF划分，而LVEF受多种因素的影响，如时间变化、心衰病因、合并症和药物方案等而处于动态变化状态：HFrEF可改善到HFmrEF和HFpEF水平，HFpEF可恶化到HFrEF和HFmrEF水平，同样HFmrEF也可向HFrEF或HFpEF转变。根据LVEF的转变，HFmrEF又可分为三个亚组：改善组(LVEF从<40%改善到中间范围)、稳定组(LVEF稳定在40%～49%)及恶化组(LVEF从≥50%恶化到中间范围)。

LVEF动态改变的特点可能使得根据单一节点的EF值确定分类存在一定的局限性。目前对HFmrEF亚组的研究相对不足，其亚组的提出有助于更深入地探索HFmrEF的特点，并且在临床实践中对患者进行连续的评估和监测可能更为重要，更有益于临床医生制定针对性和个性化的治疗方案。

2 流行病学及临床特征

根据美国2013—2016年NHANES的数据，全美估计有620万人患有心衰，这一数字将持续增加，预计到2030年全美心衰总人数将超过800万[4]。《中国心血管健康与疾病报告2019》指出，现阶段中国心血管病现患人数为3.30亿，其中心衰患者约890万[5]。回顾一系列国内外心衰相关的临床研究发现，HFmrEF占心衰患者总数的17%～24%[6-10]，其许多临床特点如年龄、性别、心率和体质量指数等介于其他两类心衰类型之间；同时与HFpEF相比，HFmrEF有更高的缺血病史[11-13]。韩国急性心衰注册中心的研究发现，HFmrEF患者在HFrEF和HFpEF之间表现出中等的流行病学特征，缺血性病因比例方面HFrEF组(42.4%)和HFmrEF组(44.8%)均高于HFpEF组(21.7%)[12]。中国心衰注册中心的回顾性研究显示，HFmrEF在既往心肌梗死、缺血性心脏病病因、抗血小板药使用、血管成形术或支架植入的比例明显更高[11]，这与一项汇集了302个临床中心试验结果的研究相似[13]。

此外，在针对HFmrEF亚组的研究中，美国的一项回顾性队列研究的448例入组HFmrEF患者中，35%为改善组，15%为稳定组，50%为恶化组。其中恶化组的患者更有可能是女性，并且有接受过化学疗法的病史；改善组的患者更年轻，更有可能有慢性肾脏病史[14]。华盛顿大学心衰登记中心对168例HFmrEF患者的研究显示，改善组占比73%，恶化组占比17%，稳定组占比10%。HFmrEF改善组的冠状动脉疾病更多，HFmrEF恶化组的高血压和舒张功能障碍更多[15]，显示出HFmrEF不同亚组之间具有一定差异性。

3 EF的转变及预后

综合国内外相关临床研究结果，在死亡率及其他主要不良心血管事件方面，尽管大多数研究倾向于HFmrEF患者介于HFrEF和HFpEF之间[9，11-12]，但仍有不同的研究结果出现。中国心衰注册中心HFmrEF患者的1年全因死亡和心血管疾病死亡率介于其他二者之间；主要不良心血管事件发生率HFrEF患者为12.3%，HFmrEF患者为6.5%，HFpEF患者为2.9%(P<0.001)[11]。与ESC心衰研究结果相似，HFmrEF患者1年全因死亡率为7.6%，HFrEF为8.8%，HFpEF为6.3%[16]。韩国急性心衰注册中心对5 374例心衰患者住院期间HFrEF、HFmrEF和HFpEF的全因住院死亡率的统计分别为7.1%、3.6%和3.0%，但3年随访期间全因死亡率在3种不同的心衰类别之间无显著差异[12]。此外一项容纳109 257例患者的荟萃分析显示，作为一个单独的研究实体，虽然HFmrEF的临床特征介于其他两类之间，但全因和心血管死亡率最低(HFmrEF 26.8% vs HFrEF 29.5% vs HFpEF 31.0%)[17]。

整个心衰病程中的LVEF处于不断的变化中，尤其在HFmrEF中更易观察到与预后相关的重要的LVEF双向转变[7，18]，对于HFmrEF总体预后结果的差异，不除外其各个亚组占比不同以及其各亚组间异质性而导致。如日本的一项大规模前瞻性观察性研究(CHART-2研究)结果显示：1年时HFmrEF过渡到HFpEF和HFrEF的概率分别为44%和16%，3年时分别为45%和21%。同时观察到在1年后由HFmrEF转为HFrEF患者的死亡率增加，HFrEF在1年时转变为HFpEF或HFmrEF的患者比仍保留为HFrEF患者的预后更好[7]。

根据LVEF的转变，HFmrEF可分为改善、稳定及恶化三个亚组。而HFmrEF患者的临床结局与先前的EF水平密切相关[14，18-24]。美国的一项针对448例HFmrEF各亚组的研究发现：经过平均2.24年的随访后，与改善组相比，恶化组患者全因死亡率和住院的风险增加了1.34倍，心血管死亡率和心衰住院综合风险增加了1.71倍，而改善组患者和稳定组患者之间的结果无显著差异[14]，该研究结果提示既往EF变化也会影响HFmrEF患者的预后，并且可能是未来临床事件的重要决定因素。这与Nadruz等[19]的研究结果相似，该研究对944例有临床指征的心衰患者进行了心肺运动试验发现：从先前收缩功能降低恢复的患者(入院时LVEF为40%～55%，既往LVEF<40%，HFm-recEF患者)的死亡和复合终点风险低于HFrEF；并且与稳定的HFmrEF相比，虽然二者具有相似的临床特征和运动耐量，但HFm-recEF预后更好。在更大样本的意大利的一项多中心心肺运动试验研究中也验证了该结论。该试验综合分析了4 535例HFrEF患者和1 176例由HFrEF恢复到HFmrEF的患者(rec-HFmrEF患者)的数据后指出，rec-HFmrEF组女性患病率较高，肺动脉收缩压、脑钠肽/N末端脑钠肽前体、心房颤动和缺血性病因百分比较低，相关心肺功能运动试验参数提示rec-HFmrEF组功能损害较低；生存分析显示，rec-HFmrEF组5年心血管死亡率明显低于HFrEF组(5.2% vs 8.0%)[20]。类似的，Gu等[21]针对心衰类别间转换的一项前瞻性观察队列研究也显示，改善了LVEF的心衰患者病死率最低。此外在一项关于年轻心肌梗死患者的长期预后与心衰恢复之间关系的研究中发现：在1 724例心肌梗死患者中，近1/3的年轻患者出现左心功能不全，其中EF恢复发生率>40%，并且在11.1年的中位随访时间中观察到EF的恢复使全因死亡率降低了88%，心血管疾病的死亡率降低了90%[22]。不同分组的预后显著差异表明，在LVEF中等的患者中，LVEF的恢复是预后较好的标志。此外，韩国急性心衰登记中心对EF下降的HFpEF(入院时LVEF≥50%，1年后<50%，HFdEF)的特点和转归进行了研究，在4年的随访中，HFdEF患者的病死率明显高于持续HFpEF的患者，死亡风险增加了近两倍[23]。同时日本的一项前瞻性观察性研究[24]对1 082例HFpEF患者进行了6个月的随访发现，有13%的患者LVEF下降至40%～49%，17%的患者LVEF<40%。在Kaplan-Meier分析中，各组的不良心血管事件发生率随LVEF的恶化而逐渐升高，这表示LVEF变化的初步评估对于确定HFpEF患者的治疗和预测预后至关重要。

综合上述相关研究发现，尽管HFmrEF的整体预后倾向于介于HFpEF和HFrEF两类之间，但HFmrEF的三个亚组之间又有不同的预后特点。多项研究均表明EF的方向性变化可提供重要的预后参考价值。EF的波动进一步增加了HFmrEF临床情况的复杂性，单一的分类可能过于笼统，无法准确地描述HFmrEF患者的临床特征及预后特点，将从HFrEF恢复到HFmrEF的患者、稳定在HFmrEF的患者及从HFpEF恶化到HFmrEF的患者区分开来，使用更详细的表型分析可能更有助于描述此类患者的特征，更好地识别HFmrEF中的高危患者并予以精准的治疗策略，使患者受益。

4 治疗

目前对于HFmrEF患者的药物治疗仍在不断摸索中。随着临床试验的开展，观察到此类患者在β受体阻滞剂、螺内酯、沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂中的治疗效益。Cleland等[25]发表的一项荟萃分析显示β受体阻滞剂可改善HFrEF患者的预后，并且在LVEF 40%～49%的患者中也观察到了相似的治疗益处。然而在最近的瑞典心衰注册中心的研究中，通过1.3年(中位时间)的随访，并未观察到β受体阻滞剂对HFmrEF或HFpEF患者的预后改善[26]。在美国TOPCAT登记的1 767例LVEF≥45%的患者的研究中发现：与安慰组相比，螺内酯可降低心血管死亡风险；并且相比于男性患者，螺内酯更能改善女性患者的预后[27]。PARAGON-HF试验结果显示与缬沙坦组相比，LCZ696使HFpEF患者(LVEF≥45%)总的心衰住院率和心血管死亡风险降低了13%，并在亚分析中观察到EF值45%～57%的患者以及女性患者中更明显的受益[28]。合并了PARADIGM-HF和PARAGON-HF数据的大型分析表明，与肾素-血管紧张素拮抗剂相比，EF低于正常的患者，包括那些具有中段EF的心衰患者，可能会从LCZ696中受益[29]。在7 598例参加CHARM计划的患者中观察到坎地沙坦在HFmrEF中的治疗益处：在平均2.9年的随访期间，坎地沙坦显著降低了LVEF<50%患者的心血管死亡风险及再发心衰住院风险[6]。

然而目前专门针对HFmrEF及其亚组的药物治疗研究相对缺乏。华盛顿大学心衰登记处登记的患者进行病例对照研究发现，尽管HFmrEF三个亚组之间接受类似的药物治疗，但相对于HFmrEF恶化的患者，HFmrEF改善的患者的临床结局显著改善[15]，这提示HFmrEF各亚组对于治疗的反应不同，可能反映出潜在的病理生理学差异。Brann等[14]的研究显示改善组的患者比其他亚组的患者更有可能接受血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂，并接受植入型心律转复除颤器或心脏再同步化治疗，其改善组与恶化组的预后差异提示，对于LVEF从>50%水平到恶化的这部分患者应采取更为积极的治疗方案。

5 总结

HFmrEF中包含了不同来源的患者，他们有不同的临床特征及预后特点，仅以单一EF为基础的心衰分类存在一定的局限性，EF的双向变化可提供重要的预后参考价值，其改善组的预后改善提示对于HF患者LVEF恢复管理的重要性。对于恶化组，给予更积极的药物等支持治疗以期进一步改善预后及生活质量。目前仍需更多的病理生理学研究、前瞻性及回顾性分析数据，对HFmrEF进行更详细的表型分析，更深入了解其亚组患者的临床特征，帮助临床上制定更精准的治疗方案。