新型冠状病毒肺炎与心血管系统疾病

周诗银 吴强

(贵州省人民医院心内科，贵州 贵阳 550002)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致的急性呼吸系统传染性疾病，较同属冠状病毒感染所致的严重急性呼吸综合征及中东呼吸综合征传染性更强，于2019年12月首发于中国湖北省武汉市，随后迅速蔓延至全球。SARS-CoV-2的基因组与SARS-CoV有82%的同源性，二者均通过其S蛋白与血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)2受体结合感染机体，但SARS-CoV-2与ACE2受体的亲和力是SARS-CoV的10～20倍，这可能是SARS-CoV-2更具传染性的重要原因[1]。作为呼吸道传染病的COVID-19，还可引起包括心血管疾病在内的全身多个重要器官受累，导致多脏器功能衰竭和死亡。

1 COVID-19合并心血管疾病

COVID-19患者通常合并基础疾病的比例较高，一项来自美国医疗保险系统纽约地区12家医院的资料[2]显示，心血管疾病是COVID-19最为常见的合并症。国内武汉市COVID-19疫情早期的研究[3]发现，COVID-19患者合并高血压、冠心病及心力衰竭的比例分别为82.1%、55.4%及35.7%。中国国家卫生健康委员会公布的关于COVID-19死亡率的数据中，35%有高血压病史，17%有冠心病病史[4]。合并高血压、心血管疾病、慢性肺部疾病和糖尿病等基础疾病者为重症或危重症的高危人群，而疫情早期COVID-19危重症患者的死亡率为61.5%[5]。

1.1 合并高血压

目前已明确高血压是COVID-19患者最常见的心血管合并症，此类患者的死亡风险明显高于血压正常的患者[6]。对中国内地上报的所有COVID-19患者的一项流行病学调查显示，截止2020年2月11日，44 672例确诊病例中约12.8%合并高血压，总体的粗死亡率为2.3%，而合并高血压的死亡率为6.0%[7]。荟萃分析[8]结果显示，15.6%的COVID-19患者合并高血压，合并高血压患者的重症比例为41.7%。

1.2 合并冠心病

美国纽约地区5 700例COVID-19患者中有11.1%合并冠心病[2]。一项对中国武汉市金银潭医院及肺科医院191例COVID-19住院患者的研究显示，8%的患者合并冠心病，且合并冠心病患者的死亡风险更高[9]。对607例COVID-19患者的研究显示，有19%合并冠心病，且冠心病为COVID-19患者死亡的独立危险因素[10]，合并冠心病的死亡风险估计为未合并冠心病患者的2.9倍[11]。

1.3 合并慢性心力衰竭

慢性心力衰竭患者常为合并多种基础疾病的老年人，其免疫力相对低下，更易感染SARS-CoV-2。6.6%～13%的COVID-19患者有心力衰竭病史[12-13]，且合并慢性心力衰竭的重症比例更高，住院时间更长，死亡风险是无慢性心力衰竭患者的2倍左右。慢性心力衰竭可通过增加左心室充盈压，增加肺淤血而加重COVID-19患者的肺部病变，严重的肺部感染亦是心血管疾病患者心功能不全加重的重要诱因。

1.4 合并心律失常

目前关于COVID-19既往合并上述以外的其他心血管疾病的报道较少，仅有意大利一项临床研究涉及心律失常，在99例COVID-19患者中，有53.5%的患者合并心血管疾病，其中36%有心房颤动病史[14]。

2 COVID-19患者的常见心血管并发症

COVID-19患者常见的心血管并发症有心律失常、心肌炎、急性心肌梗死和急性心力衰竭。部分研究将高敏肌钙蛋白I(hs-cTnI)血清水平>99%的参考上限定义为心脏损伤[2，15]，而COVID-19的心血管并发症均可表现为以hs-cTnI水平升高的心肌损伤。COVID-19的死亡病例中，既往无心血管基础疾病的患者有11.8%出现了严重的心脏损伤，包括肌钙蛋白水平的升高及心脏骤停[4]。武汉首批诊断的41例COVID-19患者有12%出现了以hs-cTnI水平升高为表现的心脏损伤[16]，一项涉及416例COVID-19住院患者的研究中，19.7%的患者有心脏损伤，这类患者中合并高血压、冠心病和慢性心力衰竭的比例更高，更易并发急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤及凝血功能障碍等严重并发症，其死亡率亦较无心肌损伤的患者高10倍，是COVID-19患者死亡率的独立预测因子[15]。

2.1 心律失常

武汉大学中南医院的138例COVID-19患者中，有16.7%并发了心律失常，其中重症患者并发心律失常的比例为44.4%[17]。COVID-19可并发各种类型的心律失常，美国心律协会发布的COVID-19并发心律失常的研究[18]中，心房颤动是最常见的快速性心律失常，而严重的窦性心动过缓和完全性心脏传导阻滞是最常见的缓慢性心律失常，但该研究人群既往合并心房颤动的比例未知，故其结果有可能被高估。Bhatla等[12]研究了COVID-19并发心律失常的情况，700例患者有6.3%并发了心律失常，其中心房颤动25例，非持续性室性心动过速10例，症状性心动过缓和心脏骤停各9例，发生心脏骤停者均为重症患者，且重症患者入院时的血钾水平高于非重症患者。还有关于COVID-19患者在并发心肌炎后出现了完全性房室传导阻滞的病例报告[19]。部分治疗COVID-19的药物已被证实有心脏毒性：氯喹可增加心肌细胞去极化时间并延长浦肯野纤维的不应期，长期使用会导致房室结传导功能障碍，引起房室传导阻滞，部分抗病毒药物、氯喹和阿奇霉素均可通过诱导QT间期延长而引起室性心动过速[20]。对于COVID-19患者，尤其是危重症患者，应进行心电监护，动态监测心电图和电解质等，及时发现并处理可能导致心律失常的情况，对于已发生的严重心律失常应积极处理。

2.2 急性心肌梗死

由冠状动脉内斑块破裂、裂隙或夹层引起冠状动脉内血栓形成而导致的心肌梗死被定义为1型心肌梗死，而继发于各种原因引起心肌氧供需失衡所致的心肌梗死则被称之为2型心肌梗死。Bangalore等[21]报道了18例心电图表现为ST段抬高的COVID-19患者，在9例进行了急诊冠状动脉造影的患者中有6例表现为1型心肌梗死。28例诊断为ST段抬高型心肌梗死的COVID-19患者中，冠状动脉造影证实17例为1型心肌梗死，其余11例则未发现明确的冠状动脉阻塞性病变，考虑为2型心肌梗死，但亦不能完全除外心肌炎[22]。对于并发急性心肌梗死的COVID-19患者，应在积极药物治疗的同时，结合当地的医疗条件及患者血流动力学情况，进行及时的再灌注治疗。有研究[20]发现抗病毒药物可能会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加替格瑞洛的作用，而普拉格雷则未见受明显影响的报道。

2.3 急性心肌炎

心肌炎表现为炎细胞浸润和心肌损伤而无心肌缺血，最常见为病毒感染所致。关于COVID-19并发心肌炎的报道多源于个案报告，故目前COVID-19并发心肌炎的发生率未知。Inciardi等[23]报道了一例COVID-19并发心肌炎的病例，磁共振表现为弥漫性心肌间质水肿、左心室收缩功能不全及心包积液。另一例既往有心肌炎的患者，在感染SARS-CoV-2后发生心包积液并迅速进展为心脏压塞[24]。COVID-19合并心肌炎的治疗目前尚无统一推荐，除常规抗病毒治疗外，正性肌力药物、升压药、皮质类固醇激素、免疫球蛋白及机械循环支持治疗等在既往病例报告中均有应用[23-25]，但糖皮质激素对心肌炎的疗效还需大样本的随机对照试验证实[26]，而在病毒复制活跃时使用免疫球蛋白需警惕可能会带来更为严重的临床风险[27]，因此，对于COVID-19合并急性心肌炎患者应根据其具体情况制定个体化治疗方案。该部分患者除急性期的心脏损伤外，心肌炎愈合后的长期并发症尚未可知，可能会出现心肌瘢痕所致的室性心律失常等[28]，有待长期随访观察证实。

2.4 急性心力衰竭

心力衰竭是各种心血管疾病所致的终末阶段，COVID-19本身所致的炎症因子激活及细胞因子风暴会使心功能不全加重或诱发急性心力衰竭，而COVID-19并发的心律失常、心肌梗死和心肌炎均有可能导致急性心力衰竭。191例COVID-19患者中有23%并发了急性心力衰竭，死亡患者中并发急性心力衰竭的比例为52%[9]，对113例死于COVID-19的患者的研究显示，49%无基础高血压或其他心血管疾病的死亡患者发生了急性心力衰竭[29]，合并慢性心力衰竭的患者更易出现心功能恶化，死亡率更高，但发生急性心力衰竭的患者中大部分无心力衰竭病史或病理基础[30]，这可能与SARS-CoV-2导致的新发心脏损伤有关。合并或并发心力衰竭均为COVID-19患者发展为重症或死亡的危险因素，因此，对于所有有心力衰竭病史或有急性心力衰竭高危因素的COVID-19患者，应进行严格的液体管理和血流动力学监测。对并发急性心力衰竭的治疗需结合患者的血压和心率等具体情况，并考虑与COVID-19药物的相互作用[20]。

3 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的应用

血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitior，ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor inhibitor，ARB)通过抑制ACE活性或阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体结合降低血管紧张素Ⅱ水平及作用，是目前治疗高血压、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的基础药物。由于COVID-19是病毒通过与人体ACE2受体结合而感染致病，故在COVID-19疫情早期，关于ACEI和ARB的应用是否可导致机体易感SARS-CoV-2或导致病情加重的争论纷纭。动物实验表明，单独的S蛋白可通过下调ACE2水平而降低病毒感染，但亦会导致肾素-血管紧张素系统失衡而加剧内皮损伤，且S蛋白所致的内皮损伤效应超过了其降低的病毒感染性[31]，感染了SARS-CoV的小鼠肺中ACE2的膜表达能力下降，而ARB可通过恢复ACE2的表达及组织活性而改善其呼吸功能[32]。鉴于SARS-CoV-2与SARS-CoV的同源性，且二者均通过与ACE2结合而感染致病，故推测SARS-CoV-2感染后机体亦会有同样的变化。研究[33]显示，服用ACEI或ARB的心血管疾病患者血浆ACE2的活性并不比未用药者高；长期接受ARB(奥美沙坦)的高血压患者尿ACE2水平高于未治疗者，而ACEI及其他ARB则对ACE2水平无影响[34]。因此，ACEI/ARB对ACE2的影响暂不明确，而目前缺乏对使用ACEI或ARB的COVID-19患者体内ACE2水平及活性测定的相关临床研究。即使ACEI或ARB能上调ACE2的表达，但ACE2表达上调是否会促进SARS-CoV-2感染则尚未可知[35]。

Meng等[36]的研究发现，ACEI和ARB不仅能降低合并高血压的COVID-19患者的外周血白介素-6水平，还能增加外周血CD3+和CD8+T淋巴细胞的水平，降低SARS-CoV-2的病毒载量峰值。在合并心血管疾病的112例COVID-19患者中，重症组与非危重组及治愈患者与死亡患者间的ACEI/ARB使用率相当，该研究表明ACEI/ARB并不影响COVID-19的严重程度及死亡率[3]。Lopes等[37]研究了继续使用和停用ACEI/ARB对COVID-19患者临床结局的影响，结果表明两组间的30 d存活率、出院天数、心血管事件发生率及COVID-19的病情进展无明显差异，且继续使用ACEI/ARB组的总体不良事件发生率较停药组更低。中华医学会心血管分会的声明[38]认为，合并高血压的COVID-19患者可继续服用ACEI和ARB。同样也建议合并心力衰竭的COVID-19患者继续使用该类药物，但需根据患者的血压调整剂量[20]。

4 小结

高血压、冠心病和心力衰竭等心血管疾病是COVID-19患者的常见合并症，也是其发展为重症甚至死亡的危险因素，而COVID-19本身亦会引发心律失常、心肌炎、心肌梗死和急性心力衰竭等危及生命的急性并发症，部分患者也有可能会出现心血管系统的慢性损害，值得进一步随访研究。在针对COVID-19的治疗中，需重点关注其心血管合并症和并发症的管理，结合患者具体情况和药物相互作用等，根据相应的心血管疾病指南给予规范治疗，而ACEI/ARB作为部分心血管疾病的基础用药，对COVID-19的疾病程度及死亡率并无不良影响，可继续使用。