原发性肝癌生存期预测模型现状

王 军，刘莲莲，张可芬，刘 彭，刘继林，张 超

（1.柳州市人民医院肿瘤科,广西 柳州 545000；2.山东农业大学，山东 泰安 271000；3 广西科技大学，广西 柳州 545000）

目前，我国肿瘤发病趋势堪忧，每年大约有150 万人会发生恶性肿瘤，因肿瘤而死亡的人数约为130 万，占死亡总人数的18%。根据2015年统计数据，原发性肝癌的发病率和死亡率在广西分别位于第二位和第一位，如何提高生存期至关重要。肿瘤患者的总生存期可能与多个因素相关。总生存期是肿瘤临床试验中最佳的观察指标，生存期的延长是最直接的临床有益的证据。所以研究肿瘤患者的总生存期与不同因素之间的关系可以帮助人们更好的认识和预防肿瘤的发病，指导诊疗策略制定。

通过检索国内外的文献发现，目前在肝癌总生存预测模型方面研究较少，基本研究现状如下：

李传红[1]通过构建预测小肝癌患者总生存率( overall survival，OS) 和癌症特异性生存率( cancer- specific survival，CSS) 的列线图，运用单因素Cox 回归分析筛选与OS 和CSS可能相关的因素，成功构建列线图，采用Kaplan-Meier 分析和对数秩检验分析两个危险亚组的生存差异。较好预测了小肝癌患者的OS 和CSS，有助外科医师的临床决策。赵姣萍[2]回顾性单因素分析了675例早期肝癌老年病人的数据，筛选出影响患者肝切除术后发生肝衰竭的主要危险因素，通过二元多因素Logistic 回归分析得出老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的独立危险因素。建立了预测老年早期肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的列线图模型和肝切除术后发生肝衰竭的Nomogram 预测模型；并应用Bootstrap 法对该模型进行了验证。尹袁英[3]收集肝癌样本185例，经Kaplan-Meier法分析，发现肿瘤破裂出血影响肝癌患者术后生存，3年平均生存期为31.54 个月。单因素分析法得出Child-Pugh 分级不佳、肝硬化明显、大肿瘤、二期手术治疗、手术时间久、术中输血量大者预后生存期短。将以上单因素引入COX 回归模型中，发现Child-Pugh 分级不佳、肝硬化严重、肿瘤直径大、二期手术、手术时间长、术中输血量大是影响肝癌破裂出血患者预后生存期的独立危险因素(P<0.05)。于李[4]应用人工神经网络( artificial neural network，ANN)方法，应用特征提取软件(KNIME 2.6) 从27 个可用变量中提取出11 个采用单时间点神经网络模型，可实现在任一预定的时间点有效预测患者生存率。此模型的敏感性及特异性分别达到了86.6%和92.7%。证明，神经网络模型结合中医辨证可有效判断老年HBV 相关原发性肝癌患者的预后。刘云鹏[5]结合深度学习和影像组学方法，提出了一种肝癌CT( computed tomography)分割方法。通过分析300 个肝癌病例CT，并对肝脏与肿瘤都进行人工分割标注，敏感度( sensitivity)、命中率( positive predicted value) 和戴斯系数( Dice coefficient) 平均值分别达到了0.87±0.03、0.91±0.03 和0.86±0.05。林栋毅[6]分析了289例原发性肝癌患者，应用logistic 回归分析和ROC 曲线法，成功构建了基于ALT、BCLC 分期等的临床诊断模型，可以研究离散变量x3 对结果的影响。本文只给了符合正态分布变量的分析，但是有一些不符合正态分布的变量没有做具体的分析，但是概要给出了对于不符合正态分布变量的分析方法以及流程缺少图表，不能直观的展示分析结果。谭一非[7]复习了近年来AI在肝癌诊治中的相关文献。发现在诊断方面，深度学习和放射组学对肝癌的诊断是有帮助的，放射组学在预测预后方面也有较高价值。在治疗方面，AI 可帮助制定个体化的手术方案，实现"精准肝切除"，可对术中出血进行有效预警。在射频消融术中，AI 也可以协助提高消融针的准确性。此外，在疗效判断，特别是介入和放疗的预后方面也能提供有效的预测参考。病理学方面，AI 可帮助识别肉眼难以辨别的图像。AI 在肝癌诊治、预后等方面正在提供高效、精确和自动化的帮助。童林[8]应用Logistic 回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线建立了基于临床常用检验指标判断模型PA-SALADHCC 患者是否发生MVI 的模型，对于判断高危MVI 有一定的价值。向杰[9]等分析了TCGA 和GEO 数据库肝癌患者的数据，利用LASSO 惩罚回归算法建立了基于六基因的肝癌mRNA 评分(mRNA-risk score,mRNA-RS)预后模型，Cox 回归和GSEA 富集分析表明,mRNA-RS 为影响肝癌预后的独立因素，主要参与了脂肪代谢、药物代谢酶细胞色素P450、氨基酸、丙酸等的代谢合成过程及类固醇激素生物合成等信号通路。林家耀[10]等回顾性的分析了157例接受TACE 治疗的患者资料，共纳入了28 项临床和生化、病理信息，包括肝脏功能、血常规、肿瘤大小分期、分化程度等采用单因素和COX 多因素分析工具，分析临床特征与生存期的关系，建立预后模型。发现肿瘤直径12 cm 为影响患者中位生存时间的截点，直径大于12cm 的患者预后劣于小于12cm 的患者，对于指导临床选择适合TCGA 的患者提供了有效帮助。王沐淇等[11]通过分析374例肝癌患者的转录组的mRNA 表达谱、LncRNA 表达谱和临床特征，进行单因素分析，建立了Cox 比例风险模型，对模型的预后进行评估。最终得到了23 个差异表达并与肝癌预后显著相关的自噬LncRNA，最终构建了预后的预测模型。叶明亮[12]等利用Cox 回归分析和Lasso 回归分析获得预后相关代谢基因。最终确定了基于6 个代谢基因的风险评分系统来预测肝癌的预后。赵莹[13]等通过对145例病人临床资料的分析，采用多因素COX 比例风险模型分析，结果术前血清CA19-9 联合CA125 水平可更好的预测ICC 病人的预后。程伟华等[14]对158例患者的癌与癌旁组织中DYRK2 蛋白的表达进行检测，并且分析了影响HCC 患者生存预后的独立危险因素，最终结果为DYRK2 低表达和TNM Ⅲ-Ⅳ期是预测患者OS 缩短的独立危险因素。买二辉等[15]选取118例肝癌患者为研究对象，通过Kaplan-Meier 生存曲线分析了血清可溶性Fas 与原发性肝癌复发之间的关系，结果可溶性Fas 可以作为原发性肝癌复发的标志物，手术前可以通过检测Fas的表达来预测复发情况。霍励耘等[16]应用UALCAN 和Human Protein Atlas 数据库分析了SMC 基因家族在肝癌组织中的表达水平，结果SMC1A、SMC2、SMC3、SMC4、SMC6 的表达与预后不良呈现出正相关，可以作为肝癌预后的标志基因。邢国强[17]等通过BioGPS 数据库分析，结果显示TACC3 基因在肝脏组织中的表达值中位数高于其他正常的组织，并且TACC3 基因的高表达与肝癌患者的预后不良呈正相关。刘新会等[18]通过分析371例肝癌患者的癌组织，Kamplan-Meier Plotter 数据库分析了INN 基因表达与肝癌患者生存期的关系，认为INMT 基因高表达可以作为肝癌预后好的标志物。庞旭峰等[19]采用Kaplan-Meier、Log-Rank 检验、COX 分析肝癌预后的影响，结果Ki-67 阳性是HCC 肝切除术后无瘤生存的独立因素。汪蔷华等[20]通过Kaplan-Meier Plotter 数据库进行分析，发现在病毒性肝炎、饮酒的肝癌患者中，ISG15 的高表达患者的总体生存时间会短于ISG15 低表达患者。刘芳远等[21]利用TCGA 数据库中肝癌的miRNA 表达数据、mRNA 表达数据和临床预后数据进行分析，最终通过差异分析和预后分析筛选出了4 个可以作为肝癌预后标志物的miRNA。

通过文献总结，我们发现学者对肝癌预后标志物筛选上通常选择COX 多因素分析的方法及logistic 分析，而且样本量较少，缺乏大数据基础上的深度分析，基于临床数据和基因层面的数学预测模型更是缺乏，是下一步的研究方向。