利用药代动力学/药效动力学优化中国艾滋病患者的药物治疗方案

杜小莉，曹雅睿，李太生

（1.中国医学科学院北京协和医院药剂科，北京 100730；2.中国医学科学院北京协和医院感染内科，北京 100730；3.清华大学-北京大学生命科学联合中心，北京 100084）

艾滋病即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）， 其 病 原 体为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。国家卫健委公布的传染病疫情数据显示，我国2020年因AIDS死亡人数为18 819例，AIDS是当年我国致死人数最多的传染病[1]。尽管高效联合抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）的应用大大减少了因单一用药产生的耐药性，但目前AIDS尚无法根治，患者仍需终生服药。长期服用抗反转录病毒（antiretroviral，ARV）药物的安全性和有效性仍未明确。

我国常用的免费ARV药物主要包括：核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptaseinhibitors，NRTIs）齐多夫定（zidovudine，AZT）、拉米夫定（lamivudine，3TC）、替诺福韦酯（tenofovir disoprox，TDF）；非核苷类反转录酶抑制剂（non-NRTIs，NNRTIs）奈韦拉平（nevirapine，NVP）、依非韦伦（efavirenz，EFV）；蛋白酶抑制剂（protease inhibitors，PIs）洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）；其余3类药物即整合酶链转移抑制剂、膜融合抑制剂和趋化因子受体5抑制剂应用较少。现阶段，我国ARV药物主要以国产仿制药为主，给药方案主要参考国外已有的数据。但这些药物在中国HIV感染者中的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究较少。为了证实国产抗病毒药物的疗效，优化中国人群的AIDS治疗方案，在国家科技部“十五”“十一五”“十二五”“十三五”攻关项目的支持下，笔者团队进行了利用PK/PD优化抗HIV治疗系列研究，提出了“效优、价廉、低毒”的中国方案。本文概述5种常用ARV药物的PK/PD研究结果，以期为临床实际用药提供参考。

1 依非韦伦

EFV是一线抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）方案的常见组成药物，与其他NNRTIs相比，EFV曾被认为具有更好的有效性和安全性。然而，随着研究的深入发现，EFV的不良反应特别是神经精神不良症状日益凸显，因此在大多数发达国家EFV不再被推荐作为一线治疗药物，但由于其价格低廉，仍是经济不发达国家的一线抗HIV药物之一[2]。EFV也是《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐的成人及青少年初治患者的治疗方案组成药物。EFV的常规推荐剂量为600 mg·d-1，每日1次，有效血药浓度（治疗窗）为1 ～ 4 mg·L-1，超过治疗窗上限可能增加因不良反应而停药的风险。

Dickinson 等[3]对 EFV 400 mg·d-1（每日 1 次）与600 mg·d-1（每日1次）给药方案治疗HIV感染者的PK/PD研究结果显示，治疗96周时EFV 400 mg组和EFV 600 mg组的血浆HIV RNA小于200拷贝/mL的患者比例分别为97%和99%，认为将EFV每日剂量减至400 mg，不仅降低了不良反应的发生率及由此导致的停药率，且无损其持久疗效，药费也得以降低。笔者团队研究发现，455例中国AIDS患者接受EFV 600 mg·d-1（每日1次）治疗48周，患者服药后12 h血药浓度（concentration at 12 h，C12）超过建议治疗窗上限（4 mg·L-1）的比例为43.8%；特别是低体质量（＜60 kg）患者，其C12明显高于体质量非低于60 kg的患者（P＝0.05）；不良反应方面，16.3%患者在观察期间出现神经精神症状，包括头晕（15.2%）、失眠或异梦（3.1%）和抑郁（0.2%），皮疹、肝毒性和血脂异常的发生率分别为6.8%、13.6%和8.1%，提示中国人应用小剂量EFV的必要性[4]。在此基础上，笔者团队开展了中国患者使用400 mg·d-1EFV（每日1次）的稳态PK/PD研究，结果显示，该方案能够满足治疗窗（1 ～ 4 mg·L-1）的治疗需求（93.67% 样本浓度在治疗窗内），临床疗效良好[5]。

多项研究显示，服用EFV的患者存在个体、种族和遗传差异，可能导致其疗效和毒性难以预测[4,6-7]。Chaivichacharn等[6]研究证实，CYP2B6基因多态性是EFV PK特性个体间差异的主要影响因素；合并使用利福平和患者体质量是影响EFV表观清除率（clearance，Cl/F）的显著协变量。

2 替诺福韦酯

基于临床试验提供的有效性和安全性数据，TDF于2001年被美国食品和药品管理局（FDA）指定为HARRT疗法的药物之一，也是世界卫生组织《艾滋病抗病毒治疗指南（2019年版）》和《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐的初始ART骨干药物之一。Du等[8]研究发现，中国HIV患者的TDF 24 h药时曲线下面积（area under curve，AUC24）可能大于乌干达成年受试者（4 074.7 ng·h·mL-1vs1 768 ng·h·mL-1）；与西方人群相比，中国患者服用TDF后表现出吸收速度相似[达峰时间（tmax）：1.3 hvs0.75 ～ 2.0 h]、血浆暴露水平较高（AUC24：4 074.7 ng·h·mL-1vs2 762 ～ 3 740 ng·h·mL-1）、消除缓慢 [半衰期（t1/2）：21.8 hvs.13.80 ～ 16.40 h]的特性。这些PK参数的差异可能与中国人体质量普遍较轻相关，同时也不能排除人有机阴离子转运蛋白 1（human organic anion transporter 1，hOAT1）、多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance associated proteins 2，MRP2）和MRP4等基因多态性的种族差异影响[9]。研究发现，较高的TDF暴露水平与年龄的增长有关（年龄每增加10岁，TDF暴露水平增加1.21倍；P＝0.000 7）和较低的身体质量指数（body mass index，BMI）相关（BMI每下降10%，TDF暴露水平增加1.04倍）[10]。

中国患者较高的TDF血浆暴露水平可能带来不利的临床结果。针对中国人群开展的有关TDF肾脏-骨骼毒性的观察性研究发现，较高的TDF血浆暴露将加重对骨骼和肾脏的危害，尤其当TDF与LPV/r合用时，患者骨吸收标志物I型胶原交联C末端肽（CTX）水平较TDF与其他ART药物联用时增加了近60%，且远高于非中国人的CTX水平（高25% ～ 35%）；此外，受试者血清肌酐水平和对照组[接受司他夫定（stavudine，D4T）/AZT +NVP+3TC治疗患者]相比显著升高，肾小球滤过率明显降低[11-12]。Hu等[13]考察了TDF在14例中国健康志愿者体内的PK发现，与西方健康受试者具有总体相似的PK特征，但峰浓度（maximum concentration，Cmax）和tmax有 8% ～ 21% 的差异。

最近，有研究者考察ART药物联用和TDF单药治疗在孕妇中PK的变化后发现，无论是联合用药还是单药治疗，妊娠对TDF PK的影响是相似的，表现为血浆暴露水平降低；但当TDF和利托那韦/蛋白酶抑制剂（r/PIs）联用时，血浆暴露水平的降低幅度小于TDF单药治疗或TDF和非r/PIs药物联合治疗；接受TDF和r/PIs联合治疗的孕妇，TDF血浆暴露水平仍在非孕妇的TDF血浆暴露水平可接受范围之内，意味着该组合方案有望在妊娠期安全有效使用[14]。

3 奈韦拉平

NVP是自1988年来首个被FDA批准用于儿童的NNRTI，并于2003年开始在我国使用。尽管NVP较易发生耐药性，但由于它的相对疗效好和价格低等优势使其仍在一些资源有限国家被应用[15]。笔者团队研究发现，NVP在中国患者中的PK与非中国人（白种人和黑种人）有较大差异，主要表现为Cmax较高（10.09 mg·L-1vs5.22 ～ 8.5 mg·L-1），t1/2较长（20.24 hvs15.02 ～ 16.0 h），Cl/F明显降低（0.47 L·h-1vs3.0 ～ 4.19 L·h-1），AUC12有所增加（92.82 ng·h·mL-1vs50.79 ～ 80.69 ng·h·mL-1），这可能与体质量差异有关，本研究对象平均体质量小于白种人（62.33 kgvs76.30 kg）[16]。NVP血浆浓度过高可能会导致较高的肝毒性和严重的副作用。在中国HIV感染者中NVP 200 mg/次、每日2次给药方案的肝毒性发生率高于西方和非洲人群（71%vs0% ～ 11%），约23%的中国HIV患者在初始治疗12周内出现严重肝毒性[17-18]。皮疹是NVP治疗过程中主要的不良反应，是限制NVP广泛应用的重要原因之一。寇惠娟等[19]对770例中国HIV患者的研究发现，皮疹总发生率（18.83%vs10.20%）、中度皮疹发生率（8.70%vs6.72%）和重度皮疹发生率（1.82%vs0.70%）远高于非洲地区回顾性研究报道[20]；此外，该研究发现，皮疹发生前的NVP血浆随机浓度、谷浓度（Cmin）和Cmax均明显高于未发生皮疹的患者，推断NVP血药浓度较高可能是引发皮疹的主要原因。由此提出一个假设：在中国HIV感染者中减少NVP剂量有助于降低皮疹的发生率，提高患者治疗依从性。

Kou等[21]比较了中国HIV患者NVP导入期（200 mg/次、每日1次）和稳态期（200 mg/次、每日2次）的血药浓度，结果显示导入期Cmin和Cmax分别为4.26 mg·L-1和 5.07 mg·L-1，高出推荐的有效治疗浓度下限（3.0 mg·L-1）约40%，提示NVP 200 mg/次、每日1次给药方案在中国患者中可以达到抑制HIV病毒的效果；而导入期血浆峰谷浓度显著低于稳态期血浆峰谷浓度（Cmax：6.51 mg·L-1，Cmin：6.15 mg·L-1；P＜0.001）的结果提示NVP 200 mg/次、每日1次给药方案可降低不良反应发生率。

4 拉米夫定

3TC于1998年在中国上市，2005年开始应用于AIDS治疗，是《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐的成人及青少年初治患者抗病毒疗法的骨干药物之一，推荐的口服剂量为150 mg/次、每日2次或300 mg/次、每日1次。Du等[9]研究发现，这2种给药方式所产生的Cmin和Cmax存在明显差异（Cmin：0.12 mg·L-1vs0.05 mg·L-1，P＜ 0.05；Cmax：1.61 mg·L-1vs2.23 mg·L-1，P＜ 0.05），其他 PK 参数差异无统计学意义。这2种给药方案下的3TC暴露水平相差不大，每日给药2次的血药浓度更加稳定，但每日1次的方案可能更利于患者依从性的提高。Ye等[22]研究认为，中国患者3TC（300 mg/次、每日1次和150 mg/次、每日2次）的t1/2相比西方人群更短（2.62 h和3.32 hvs6.1 h和7.9 h），AUC24也更低（13.00 μg·h·mL-1和 11.76 μg·h·mL-1vs17.09 μg·h·mL-1和 16.64 μg·h·mL-1）。Li等[23]对 28 例中国男性健康受试者服用3TC后的PK特性进行研究发现，中国受试者的t1/2（4.9 h）明显长于印度受试者（2.13 h），略短于白种人受试者（6.5 ～ 9.5 h）；该研究采样持续至给药后24 ～ 36 h，而在采样持续至给药后48 h的研究中得到的t1/2（11.5 ～ 15.7 h）较长[24-25]；此外，表观分布容积（Vd/F）在不同国家受试者之间也存在差异，这可能与不同国家受试者的饮食习惯和体质量差异有关，不同受试者的t1/2和Vd/F的顺序均为白种人＞中国人＞印度人；受试者血清尿酸、总胆红素和间接胆红素水平升高，但这些不良反应均表现为轻微且无临床意义，且受试者恢复迅速，然而这些异常的实验结果在其他研究中未见说明，有待后续研究评估。谢朋飞等[26]对中国健康受试者的研究发现，空腹或餐后口服3TC 300 mg/次、每日1次后，患者14 d内的不良反应发生率分别为54.17%和52.17%，主要表现为高甘油三酯血症、尿路感染、上呼吸道感染等，高于说明书[27]中记载的不良反应发生率。

一项对多种族HIV感染者（70%白种人、21%非洲人、9%其他）的研究显示，在3TC 150 mg/次、每日2次的给药方式下，开始治疗后第8、16、24、36、44、52、64、72和 80周，女性的外周血单核细胞内三磷酸3TC平均浓度比男性高1.6倍（P＝0.003），而二者的血浆3TC浓度相似，说明3TC磷酸化程度存在性别差异[28]。最近有研究发现，山梨醇（一种常见液体赋形剂）对3TC的Cmax和AUC0-24的影响显著，并且会延迟tmax（3TC 300 mg：0.75 h；3TC 300 mg +山梨醇13.4 g：1.26 h）；该研究将受试者分为单独口服3TC 300 mg组以及同时口服3TC 300 mg +山梨醇3.2 g、10.2 g和13.4 g组，结果表明3TC的血浆暴露水平呈山梨醇剂量依赖性减少，即山梨醇剂量越高，3TC的Cmax（与单独口服相比分别降低28%、52%和55%）和AUC24（与单独口服相比分别降低20%、39%和44%）越低[29]。

5 齐多夫定

AZT于1987年在美国上市，是世界上首个获得FDA批准生产的抗HIV药物。目前AZT是《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐的成人及青少年初治患者的替代治疗方案组成药物。Liu等[30]研究发现，在中国HIV感染者中AZT的Cmax（1.06 mg·L-1）高于非亚洲人（0.20 mg·L-1），且男女 PK参数之间存在差异，男性t1/2（1.02 h）明显小于女性（1.55 h）且有较高的清除率（男性：262.60 L·h-1，女性：195.85 L·h-1）；女性较轻的体质量（女：57.00 kg，男：69.40 kg）可能导致了其具有较高的Cmax和较低的清除率。Ofotokun等[31]研究也证实，在AZT 200 mg/次、每日2次的给药方案下，女性HIV患者发生AZT相关毒性的风险较男性HIV患者更高。33例（男29例、女4例）初治成年HIV感染者服用AZT 300 ～ 450 mg/次、每日2次的研究表明，开始治疗后第8、16、24、36、44、52、64、72和 80周，女性的外周血单核细胞内三磷酸AZT平均浓度比男性高2.3倍，说明AZT磷酸化水平存在显著的性别差异[28]。值得注意的是，当3TC和AZT同时使用时，中国患者发生严重（3 ～ 4级）中性粒细胞减少症的发生率为16%[32]，比其他种族人群（白种人、黑种人）的发生率（4%）[33]高4倍，认为可能和中国患者服用高剂量AZT和低体质量有关，尤其是女性患者。

6 结语

与其他种族相比，中国患者服用常用ARV药物具有不同的PK以及安全性特性，主要体现为Cmax和AUC较高，Cl/F较低，某些不良反应的发生率也有所升高。这些结果提示，在外国人群中建立的给药方案未必适合中国人群，PK/PD特性的种族差异应得到充分重视。有必要在前期提出的“中国方案”的基础上，进一步根据中国人特有的生理和遗传特性优化ART方案，以期实现ARV药物的个体化给药，维持疗效的持久性，改善药物治疗的安全性，同时降低治疗成本。