免疫功能紊乱人群接种新型冠状病毒疫苗需注意的问题

殷荣，缪晓辉，钮蕴超

（1.上海圆和医疗门诊部，上海 200002; 2.海军军医大学长征医院感染科，上海 200003）

当前，新型冠状病毒（以下简称新冠病毒）病在全球的流行形势依然严峻，近期以印度为主的多个国家和地区，新冠病毒病的发病人数迅速增多，并远超过2020年年初的流行状况，已经造成和还将继续造成极为严重的生命危害和经济损失。令人遗憾的是，抗新冠病毒特效药物迄今没有诞生，医疗资源的短缺问题也在某些国家日益凸显。目前所能也必须寄希望的防控措施之一，就是接种新冠病毒疫苗，以主动构建群体免疫，实现控制该传染病流行的最终目标。中国应用自主研发的新冠病毒疫苗实施全民免费接种，截至2021年6月13日，已经接种87 852.3万剂次[1]。

在加快新冠病毒疫苗接种人群覆盖率的同时，更需要严格把握适应证。本文就免疫功能紊乱人群接种新冠病毒疫苗需要注意的问题谈几点个人意见。

1 中国已上市的部分新冠病毒疫苗简介与评价

1.1 灭活新冠病毒疫苗

制备灭活病毒疫苗的基本原理不复杂，即从患者体内分离出候选病毒株，然后在体外支持细胞株（新冠病毒灭活疫苗采用的是Vero细胞，即非洲绿猴肾细胞）里大量增殖培养，收集病毒，采用加热或化学方法灭活病毒，经过分离和纯化后，再加入适量佐剂、稳定剂和防腐剂等。目前中国已经上市的3款新冠病毒灭活疫苗分别由中国医药集团北京生物制品研究所、武汉生物制品研究所以及北京科兴中维生物技术有限公司生产(以下简称科兴中维)。

国药集团武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所采用了武汉市金银潭医院的2名患者的新冠病毒株制备疫苗，其Ⅲ期临床试验于2020年7—12月在中东地区的3个国家4个地区开展，为随机、双盲和对照试验，共招募了40 382名志愿者参与，受试者年龄为18岁及以上，平均年龄约36岁，其中38 206例接种了2剂。2款疫苗（WIV04和HB02）接种2针后14 d，能产生高滴度中和抗体，阳性率超过99%。与对照组相比，WIV04疫苗组保护效力为72.8%，HB02疫苗组的保护效力为78.1%。相关Ⅲ期临床研究结果于2021年5月26日发表在JAMA[2]。

科兴中维研制的灭活疫苗的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果显示其具有良好安全性和免疫原性[3]，Ⅲ期临床研究还在进行中。2020年6月科兴中维研制的灭活疫苗在中国率先获批紧急使用，2021年2月5日在国内获批附条件上市。世界卫生组织（WHO）在当地时间2021年6月1日宣布，将中国科兴中维研发的灭活新冠疫苗（克尔来福）列入紧急使用清单。

灭活疫苗的优势非常明显：制备技术经典和成熟，质量易于把控；疫苗的安全性高，接种后的免疫保护效果易于预测。尽管有多个疫苗研发路线（平台），但灭活疫苗制备路线是捷径。除中国外，全球已有百余个国家和地区接种了新冠灭活疫苗并获益。灭活疫苗可能的优势还表现在针对不断出现的变异株。如果表达刺突蛋白的受体结合表位因基因变异而改变，所有疫苗均可能无效。然而通过灭活疫苗路线从头开始制备疫苗，即采集变异病毒株制备疫苗，耗时短，成功率高。

1.2 腺病毒载体疫苗

将新冠病毒刺突蛋白基因导入剪切掉E基因的腺病毒基因组，形成重组腺病毒，注入人体内通过载体病毒的复制而大量表达刺突蛋白，并诱导机体特异抗体的产生。中国康希诺生物股份公司（以下简称康希诺生物）和中国人民解放军军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队合作，于2020年3月16日在全球率先开展腺病毒载体疫苗临床研究。于2021年2月25日，该疫苗获得国家药品监督管理局批准在国内附条件上市。

理论上，以病毒为载体制备的基因重组疫苗，其“效能”较高，技术难度也不大。然而康希诺生物新冠病毒疫苗使用的载体是Ad5型腺病毒，该病毒在人群中有较高的自然感染率，中国某些地区该病毒的中和抗体阳性率高达75%，换言之，该疫苗进入了腺病毒抗体阳性者体内后，重组腺病毒很快被中和而不能产生刺突蛋白，或者第1次接种后可能产生中和抗体，再次接种无效。有鉴于此，如果继续用该型腺病毒研制变异新冠病毒疫苗显然有缺陷。Ⅱ期临床试验表明，接种该疫苗后新冠病毒中和抗体阳性率劣于其他疫苗，滴度也偏低，对老年人的保护效果差[4]。

国外有多个制药公司生产腺病毒载体新冠疫苗，比如阿斯利康采用的是黑猩猩腺病毒[5]，避免了被接种者预存中和抗体的问题，但同理，接种第2剂时仍有可能再产生针对载体的中和抗体。强生公司采用了罕见的腺病毒Ad26型[6]，但该病毒在欧洲国家的中和抗体的预存率达到10% ～ 20%，在非洲某些国家则更高。另外，这2款疫苗上市后还出现被接种者发生严重血栓和反常的低血小板事件，曾先后被多个欧美国家“叫停”，但最近有些国家又恢复使用。

1.3 基因重组亚单位蛋白疫苗

克隆新冠病毒刺突蛋白表达基因，并将其插入表达载体，通过原核或真核细胞表达刺突蛋白，从而可以大规模地生产亚单位蛋白疫苗。人类使用的重组蛋白疫苗种类越来越多，我国人民收益最大的要数乙型肝炎病毒重组蛋白疫苗。该技术路线制备疫苗，除了工艺成熟、成本较低之外，与灭活疫苗相比，还有生产制备过程中生物安全性高的优势。

中国科学院微生物研究所与安徽智飞龙科马生物制品股份有限公司合作开发了重组新冠病毒蛋白疫苗（CHO）。2021年3月该疫苗相继获得乌兹别克斯坦疫苗注册批件及在我国紧急使用，成为全球首个获批上市的重组亚单位新冠病毒疫苗。然而，该疫苗的Ⅲ期临床研究尚未结束。据美国国立卫生院（NIH）“临床试验”网站介绍，该疫苗的Ⅲ期临床研究起始于2020年12月，预计2022年4月结束，拟招募29 000名受试者[7]。

1.4 mRNA疫苗

辉瑞和Moderna公司成功开发的新冠病毒mRNA疫苗很快在西方国家上市和应用[8-9]。新冠病毒mRNA疫苗制备原理并不复杂。首先，根据新冠病毒的核酸序列，从中克隆出表达刺突蛋白的基因序列，经过改造和优化后构建质粒，在体外扩增并纯化，然后用纳米脂质体包裹，灌装成疫苗；转染到人体细胞后，信使RNA利用机体的酶系，直接翻译新冠病毒的刺突蛋白，即可以诱导机体的体液免疫和细胞免疫。该mRNA疫苗的技术路线比较新颖，免疫保护效果可高达95%。目前国内有多个研究机构或制药公司在研发mRNA疫苗，有望不久上市。

mRNA疫苗不仅是新冠病毒疫苗研究的一大突破，也是全球首款用于预防病原体的信使核酸疫苗。无论是Ⅲ期临床提供的研究数据，还是上市后的应用表现，均显示了该疫苗优异的免疫保护效果。mRNA疫苗存在的问题包括：制备技术相对复杂、成本高、疫苗成分易被RNA酶降解而失效、运输和存储均需要保持极低温、接种后不良反应多且严重等。在有多种疫苗可供选择的情况下，有待积累更多数据来评估获益、风险和成本与效益比。

2 免疫功能紊乱人群的主要特点

免疫功能紊乱主要包括：第一，免疫系统的成分受损；第二，过强和（或）过弱的免疫应答；第三，先天或获得性免疫紊乱。免疫功能紊乱细分情况如下：1）免疫功能“低下”或“缺陷”，有先天性和获得性免疫缺陷之分，典型的获得性免疫缺陷是人类免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）。各种疾病使用的糖皮质激素或免疫抑制剂（比如器官移植之后使用抗排异药物）也属于获得性免疫缺陷。2）免疫功能“过强”和“过敏”，自身免疫性疾病属于“过强”的免疫反应，过敏性疾病则是特殊的免疫过强的表现。3）恶性肿瘤通常伴有免疫功能低下。4）慢性肝、肾、肺疾病情况比较复杂，比如自身免疫性肝病，属于免疫过强；慢性肾小球肾炎和肾病综合征，也系免疫损伤。但终末期肝肾疾病，如肝硬化失代偿、尿毒症和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，则表现为免疫功能低下。5）造血系统功能障碍的疾病，均导致免疫功能低下。6）代谢综合征包括糖尿病、肥胖等患者对各种病原体感染更为易感。

针对上述免疫功能紊乱的患者，是否能接种新冠病毒疫苗？何时接种？接种何种疫苗？接种期间应该注意什么？目前缺乏循证医学证据来准确回答这些问题。

众所周知，新冠病毒病是新发传染病，人类普遍易感。免疫功能紊乱的人群，不仅更为易感，而且一旦感染新冠病毒后更易重症化，住院率高、病死率更高[10]。因此，预防感染更为迫切，对于有适应证而无禁忌症的患者，应考虑优先接种。虽然缺乏循证医学证据，但依据免疫学与传染病学的基本原理和普遍规律，以及这类人群在接种其他疫苗中积累的经验和证据，对于免疫功能紊乱人群接种新冠病毒疫苗的时机有关问题，可以作出较为合理的推断。

3 适应证和禁忌症的把握

为了规范新冠病毒疫苗的接种，中国疾病预防控制中心新冠病毒疫苗工作组起草，经国家卫健委批准的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》[11]，在“四、特定人群接种建议，（五）免疫功能受损人群”中如此描述：“免疫功能受损人群是感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群。目前尚无新冠病毒疫苗对该人群（例如恶性肿瘤、肾病综合征、艾滋病患者）、人类免疫缺陷病毒感染者的安全性和有效性数据。”可见，该指南实际上没有给出具体建议，但是在“（三）慢性病人群”的标题下有如此描述：“慢性病人群为感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群。健康状况稳定，药物控制良好的慢性病人群不作为新冠病毒疫苗接种禁忌人群，建议接种。”免疫功能紊乱的疾病，大多数是慢性病，因此在病情稳定的情况下，应该“建议接种”。

2021年3月由美国风湿病协会发表的《美国风湿和肌肉骨骼疾病患者COVID-19疫苗接种指南》指出，患有自身免疫和炎症性风湿病（autoimmune and inflammatory rheumatic diseases，AIIRD）患者，无论病情活动或严重程度，除非同时合并了危急生命的并发疾病，都应该考虑接种新冠病毒疫苗[12]。

笔者认为，免疫功能紊乱者病情较为特殊，以下情况应视为相对禁忌症：1）处于活动期或未得到有效控制的自身免疫性疾病。2）未有效治疗的获得性免疫缺陷病如HIV/AIDS患者。3）器官移植术后尚处于免疫诱导期；使用大剂量免疫抑制剂尚未开始减量；发生了急性或慢性排异反应尚未得到控制。4）自身免疫性疾病，使用大剂量激素冲击疗法期间，或大剂量免疫球蛋白治疗。5）新近确诊的早期恶性肿瘤尚未实施恰当的治疗；中晚期恶性肿瘤未得到有效治疗，正在使用化疗、靶向药物或免疫药物等。6）伴有免疫功能低下的慢性疾病，器官功能处于失代偿期，如尿毒症、失代偿期肝硬化、COPD、再生障碍性贫血等。7）各种过敏性疾病的急性发作期，如原发性血小板减少性紫癜、过敏性紫癜、哮喘持续状态、各种原因导致的过敏性皮炎等。8）患先天性免疫缺陷性疾病，免疫功能严重低下且未得到有效治疗。

4 免疫功能紊乱人群适用的新冠病毒疫苗

如前所述，我国批准上市或附条件上市的疫苗有三大类，即灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和基因重组亚单位蛋白疫苗。3种疫苗各有特点和优劣势，保护效果也各不同。在免疫紊乱患者选择何种疫苗的问题上，笔者以为要考虑到以下3个问题：第一，上市的疫苗是否有完整和公开发表的Ⅲ期临床试验论文（资料）可供参阅；第二，疫苗本身是否可能对免疫紊乱者带来进一步紊乱；第三，我国接种了接近9亿剂次新冠病毒疫苗后获得的不良反应的反馈情况。

mRNA疫苗目前没有可及性，不在考虑范围。我国自主研发的腺病毒载体疫苗，因高比例人群预存载体腺病毒的中和抗体，且国外已经报告该疫苗可能与血栓形成以及血小板减少有关，因此，目前不建议应用于免疫紊乱人群。理论上，重组亚单位蛋白疫苗具有较高的安全性，但是目前其尚处于Ⅲ期临床研究阶段，不宜作为首选。

欧洲风湿病协会联盟（EULAR）2021年2月发表的有关风湿病患者接种新冠病毒疫苗的观点[13]中提出：“一种疫苗比另一种更适合我吗？现在说还为时过早，也没有比较疫苗的研究；根据目前的信息，接种任何疫苗都比不接种疫苗要好。”

5 接种新冠病毒疫苗需要特别注意的问题

5.1 专科医生应参与对免疫功能紊乱人群接种疫苗的评估

目前，对于没有禁忌症的人群接种疫苗均由社区全科医生现场评估，主要评估内容包括是否有基础疾病以及过敏史等，并未就某种特殊疾病进行专科评估。国内医学学术团体组织的专家曾召开过专门会议，讨论了包括HIV感染、慢性肝病、结核病和风湿病患者接种新冠病毒疫苗的有关问题，提及专科医生评估的建议，但尚未公开发表讨论意见。笔者认为专科医生参与免疫功能紊乱人群接种疫苗的评估一定是合适和必要的，尽快出台专家指导性建议或共识也是很有必要的。

5.2 常态防范应不因已接种疫苗而放松

接种新冠疫苗后，仍需落实一直未变且切实有效的个人防护措施，如在公共场所佩戴口罩、勤洗手和保持社交距离等。全球已经和正在接种的几款新冠疫苗几乎都是在2020年底或2021年初才上市，虽然Ⅲ期临床的研究结果均符合WHO的要求，但毕竟都是首款疫苗，缺乏接种疫苗后的真实世界研究结果，需要今后进一步积累数据。因此，即使是接种了疫苗，个人和公共防护措施不得松懈。

5.3 基础疾病的治疗必须继续

所有正在接受药物治疗的各种免疫功能紊乱患者，无论使用的是免疫抑制剂、免疫增强剂或糖皮质激素，在接种疫苗的前、中、后期，均应按照原方案继续维持治疗，不可停用。

5.4 接种疫苗后要强化监测

成年自身免疫性疾病患者在接种新冠病毒疫苗后，其获益超过了原发病复燃的潜在风险，但理论上仍可能存在病情复发或进展的可能。因此在接种疫苗之后，不仅要观察疫苗常见的不良反应，还应密切观察基础病病情，监测疾病活动度。

5.5 监测中和抗体滴度

先天性和获得性免疫功能缺陷者接种疫苗后的体液和细胞免疫应答均低于普通人群，这是一个医学常识，因此，如果能对这部分人群在接种新冠病毒疫苗后做定期新冠病毒中和抗体监测是有特殊意义的，但不作为必须。

5.6 照护者应接种疫苗

“保护好自己才能保护病人”，这是笔者2003年参与防范和诊治严重急性呼吸综合征（SARS）的“小汤山经验”[14]。因此强烈建议免疫功能紊乱患者的照护者（无论在医疗机构、养老机构，还是在家庭），有必要接种新冠病毒疫苗，以最大限度地避免传播病毒。

新冠病毒疫苗是控制新冠病毒病的主要手段之一。WHO批准的多款疫苗，预防疫情发展的效果已经在多个国家和地区得到证实。对于免疫功能紊乱这一特殊人群，在接种新冠病毒疫苗方面应该有更多的思考和应对措施，也需要更多关注。