生物制剂在银屑病治疗中的研究新进展

徐玮璐，元星花，马媛媛，金哲虎

（延边大学附属医院 皮肤科，吉林 延吉 133000）

近年来，随着对银屑病发病机制的研究突破，生物制剂的应用逐渐增多。生物制剂对发病环节的某一个具体的点进行"精准打击"，相比于传统药物，生物制剂的疗效更确切，更大程度的避免"伤及无辜"，降低治疗副作用。本文就生物制剂在银屑病治疗应用的研究新进展作一综述。

1 银屑病主要发病机制

1.1 T 细胞相关免疫功能及炎症因子失调

银屑病是免疫介导的炎症性皮肤病。自身抗原识别浆细胞样树突状细胞（PDC），并与其上Toll 样受体结合，PDC 被激活后释放干扰素-α，并诱导髓系树突状细胞成熟，MDC 释放IFN-γ、TNF-α、IL-23、TGF-β、IL-6、IL-12、IL-23 等细胞因子，作用于CD4+T 淋巴细胞。CD4+T 淋巴细胞的免疫功能异常对银屑病的发病过程起关键作用[1]。人体内T 细胞各亚群均属于免疫调节细胞，维持人体免疫平衡。T 细胞活化是银屑病发病机制的关键，活化的T 细胞可分泌IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、TGF-α 等一系列细胞因子，刺激表皮过度增殖，CD4+T 细胞通常经调控分化为Th1 或Th2 两类细胞亚群。银屑病患者皮损中，Th1/Th2 细胞亚群分化失衡，Th1 型细胞分化增多，IL-2、IFN-α 等因子水平显著增高，形成免疫损害及炎症反应。银屑病患者的血清中与Th17 细胞相关的细胞因子，其水平明显高于正常人群[2]。通过Th17、IL-17、IL-23 等细胞的活化，使皮肤结缔组织内大量淋巴细胞浸润，角质形成细胞内中性粒细胞聚集（Munro 微脓肿）。通过调控IL-23/Th17 免疫轴可以显著改善银屑病患者的皮损面积和严重程度指数（PASI）。

1.2 JAK-STAT 信号转导通路异常

角质形成细胞中的细胞因子通过多种信号转导通路进行转导并控制其表达。信号转导通路在银屑病发病机制中亦起到重要作用。Janus 激酶-信号转导及转录激活因子（JAKSTAT)信号转导通路是重要的细胞内信号转导通路，细胞因子识别靶细胞受体，通过与受体结合并激活JAK，同时使相应的STAT 磷酸化，磷酸化的STAT 可将相应信号由细胞膜转导至细胞核内，调控角质形成细胞的功能表达。有研究证实，银屑病患者皮损中STAT3 水平增高，连续的STAT3 磷酸化可导致似银屑病皮损的表皮增生及炎症反应[3]。因此JAKSTAT 通路在银屑病的发生发展起到重要作用，抑制JAKSTAT 通路可作为下调银屑病角质形成细胞异常增殖的治疗新靶点。

2 银屑病的最新治疗方法

2.1 TNF-α 抑制剂

现阶段已经上市治疗银屑病的TNF-α 抑制剂主要包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、伊那西普。英夫利昔单抗于2013年在中国上市。临床研究显示，静脉滴注英夫利昔单抗约5 mg/kg，分别在0、2、6、14 周各给药1 次，14 周后PASI90/75/50 应答率分别为43.48%/69.57%/86.96%。阿达木单抗于2016年在我国上市，有临床研究表明，首次治疗给予皮下注射阿达木单抗80 mg，之后的第1、3、5、7、9、11 周注射40 mg。4 周时，PASI50 的反应率为60%，8 周时，PASI75 反应率为70%，12 周时，PASI75 反应率可达100%。未报告患者发生感染、肿瘤等相关不良反应。依那西普治疗12 周后，50 mg 每周1 次(或25 mg 每周2 次)、50 mg 每周2 次治疗组与对照组PASI75 的应答率分别为33%、49%和3%[4]。

2.2 IL-23 抑制剂

乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗和替拉珠单抗目前作为IL-23 抑制剂用于治疗中重度银屑病。2019年2月乌司奴单抗在我国上市，2019年12月古塞奇尤单抗于在我国上市，有研究表明，第12 周，乌司奴单抗45 mg 和90 mg的PASI 75 应答率分别为67.5%和73.8%。第16 周，古塞奇尤单抗100mg 的PASI 75/90/100 应答率分别为91.2%/73.3%/ 37.4%。第16 周，瑞莎珠单抗150mg 的PASI 75/90/100 应答率分别为90.8%/ 74.8%/ 50.7%。第28 周，替拉珠单抗100 mg 的PASI 75/90/100 应答率为77%/ 54%/ 23%[5]。

2.3 IL-17 抑制剂

司库奇尤单抗、依奇珠单抗、和柏达鲁单抗是目前可用于银屑病的IL-17 抑制剂。司库奇尤单抗于2019年3月在我国上市，适用于治疗中重度斑块状银屑病。临床研究表明，使用司库奇尤单抗300 mg/周，第12 周的PASI75 / 90/100 反应率是77.1%/ 54%/ 24%。依奇珠单抗于2019年8月在我国上市，0 周160mg 皮下注射，后每2 周80mg 皮下注射，第12周时的PASI75 / 90/100 反应率是90%/ 70%/ 40%。使用柏达鲁单抗210mg/周，第12 周时的PASI75 / 90/100 反应率为83%/ 70%/ 42%[6]。报告的主要不良反应有念珠菌病，粒细胞减少症，炎性肠病和抑郁风险。

2.4 IL36 受体拮抗剂

白细胞介素（IL）36 受体拮抗剂（IL36Ra）由IL36RN 基因编码,属于IL-1 家族。

通过竞争性拮抗IL-36 受体,抑制IL-36 促炎症作用，可参与激活促炎症信号通路（NF-κB 及MAPK 信号转导通路）上调炎症反应。有1 期临床试验表明，静脉使用一种IL-36的单克隆抗体BI 655130（5mg/10kg）显示出良好的疗效，可在20 周内降低银屑病的严重程度，但临床疗效、作用持续时间以及与药物相关的不良事件仍需进一步的临床研究确定。

2.5 JAK 抑制剂

托法替尼是第一代JAK 抑制剂。已经进行的3 期临床试验结果显示，银屑病患者使用托法替尼5mg/日2 次和10mg/日2 次在16-24 周的PAS75 应答率分别为39.5-54.3%和59.2-81.1%。患者普遍出现的不良反应有总胆固醇和肌酐水平升高，血红蛋白和淋巴细胞计数降低。JAK1 / JAK2 抑制剂Baricitinib 目前在IIb 期临床试验中已显示可改善中重度斑块状银屑病PASI 75 应答TYK2 抑制剂BMS-986165 进行了2 期试验，每日12 mg 治疗中重度银屑病，12 周后的PASI75应答率为75%，而安慰剂组为7%。另一种TYK2 抑制剂PF06826647 和TYK2 / JAK1 抑制剂PF-06700841 目前也正在2 期临床研究中。

2.6 AhR 激动剂

Tapinarof 是一种由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然小分子，是一种局部治疗药物，可通过芳基烃受体（AhR）的激活介导的其抗炎特性。研究表明Tapinarof 可以抑制Th17 细胞因子的表达，局部使用Tapinarof 治疗后表皮厚度和促炎性细胞因子表达明显降低。在2b 期临床试验中，局部使用Tapinarof 治疗第12 周的PASI75 应答率分别为65%（每天两次，每次1%），56%（每天一次，每次1%），46%（每天两次，每次0.5%）。Tapinarof 具有良好的银屑病外用治疗潜力，现已进入3 期临床试验。

3 小结

银屑病很难彻底治愈，病程易反复，不仅严重影响美观，而且给患者带来极大的精神压力。通过靶向银屑病发生发展的关键因子和信号通路，更多治疗新方法不断涌现，一些生物制剂靶向药物已经上市，并取得了良好的临床治疗效果。同时，继续寻找更理想的银屑病靶向治疗方法，为银屑病治疗提供更多选择，使治愈银屑病成为可能，真正提高银屑病患者的生活质量。