1例利奈唑胺致血小板减少的病例分析

张亚楠，丁 华

(1.鄂尔多斯市中医医院，内蒙古 鄂尔多斯 017000；2.鄂尔多斯市药品医疗器械检验研究中心，内蒙古 鄂尔多斯 017000)

1 病例概况

患者，男，43岁，主因“突发头痛头晕伴恶心呕吐3天”于2020年9月14日诊断脑脓肿入院。患者既往史：高血压1年、先天性心脏病、痛风7年。间断服用碳酸氢钠和双氯芬酸钠。于9月14日给予利奈唑胺(600mg，bid，ivgtt)联合美罗培南(1g，tid，ivgtt)抗感染治疗，用药前(9月14日)测血常规：血小板109×109/L，血红蛋白221g/L，中性粒细胞15.19×109/L。用药后(9月17日)血常规：血小板124×109/L；9月29日血常规：血小板降至81×109/L；10月6日血常规：血小板降至48×109/L；10月8日血常规：血小板62×109/L。用药期间血小板降低明显(109×109/L降至48×109/L)，血红蛋白和中性粒细胞无明显变化。医师给予完善各项检查，排除疾病因素，临床药师积极协同医师排查药物因素。通过详细询问患者既往及现在用药情况、病史等，查阅相关文献，结合药品说明书，考虑患者血小板减少很可能是利奈唑胺引起的。10月8日停用利奈唑胺，给予口服氨肽素片5粒/次，一天三次。继续服用美罗培南治疗3天，患者因经济原因出院，出院当日血小板升至136×109/L。患者出院后再未使用利奈唑胺注射液，10月18日复查血小板263×109/L，血小板计数回升。

2 分析讨论

2.1 关联性评价

利奈唑胺是第一个用于临床的全合成恶唑烷酮类抗菌药，2000年在美国首次上市。通过作用于50s亚基上核糖体23s结合位点，抑制细菌蛋白质合成。它对金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(包括MRCNS)、肠球菌属(包括VRE)、肺炎链球菌(包括青霉素耐药株))等均有良好的抗菌作用。利奈唑胺生物利用度100%，组织穿透力强，尤其在脑组织中浓度达到70%，且肾毒性小，尤其在肾功能不全及特殊患者感染患者中具有独特的优势。主要用于外科感染、蜂窝织炎、尿路感染、人工器械感染和骨髓炎。主要适应症为明确或怀疑MRSA感染[1]。常见不良反应为腹泻、头痛和恶心，其他不良反应有呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔及阴道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味觉改变等，同时，它还会对血液系统造成影响，具有骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少)作用，通常停药后可自行缓解。血小板一般在7～14d即可恢复至正常/基础水平[2]。

有国外文献[1]报道血小板减少是利奈唑胺最常见的不良反应。不同定义下患病率为15%～50%[1]，国内多中心临床试验研究发现临床治疗中血小板减少发生率较临床试验中的发生率远远升高[3]。西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学一项回顾性研究表明：42%的患者存在血液毒性，血小板和中性粒细胞减少最为常见，其发生率在24%[4]。血液毒性被定义为血红蛋白下降25%，血小板下降25%和/或中性粒细胞从基线下降50%[5]。他们发现肾衰竭和持续治疗2周以上的患者，血小板下降的发生率更高，还发现既往使用万古霉素也是一个危险因素。利奈唑胺说明书中也标明其可致血小板减少，但其发生率不同研究差异较大(国内外报道的发生率为2.4%～64.7%)[6，7]。血小板减少发生时间短则1～2d，长达33d，多发生在用药后11～14d[3，4]。本例患者在应用利奈唑胺第15天开始出现血小板降低，应用第23天血小板持续降至最低，具有时间相关性。

根据国家药品不良反应监测的关联性评价原则：(1)该患者使用利奈唑胺前其血小板维持在(109～124)×109·L-1，给予利奈唑胺后其血小板逐渐降低，用药15d后血小板降至81×109·L-1，药物与血小板减少之间有时间相关性；(2)利奈唑胺说明书中指出其存在骨髓抑制不良反应，包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少；(3)停用利奈唑胺之后，予以口服氨肽素片治疗后，血小板水平逐渐恢复正常；(4)之后未再次使用利奈唑胺；(5)患者所用药物当中有可能导致血小板异常的有美罗培南，美罗培南说明书中虽提到可能发生血小板减少不良反应，但发生频率极低(<0.1%)，且该患者停用利奈唑胺，继续使用美罗培南血小板计数呈现上升现象。综上分析，该患者很可能为利奈唑胺引起的血小板减少。

2.2 利奈唑胺导致血小板减少的机制

利奈唑胺致血小板减少的机制可能与可逆性骨髓抑制有关[1]，但也有学者认为血小板减少可能免疫介导参与其中或氧化应激。利奈唑胺血药浓度的升高与全血细胞计数减少呈正相关[8]，当患者体内利奈唑胺血药浓度高于22.1μg/mL时，血小板计数会有明显下降。进一步的研究发现骨髓抑制的发生可能存在以下几种危险因素包括：1.高龄(>65岁)；2.血小板计数基础值较低(<200×109/L)；3.用药疗程较长(>28d)；4.慢性肝病；5.肾功能不全(尤其是肌酐清除率<30mL/min)；6.高DPKD(日公斤剂量)；7.过往使用万古霉素；8.儿童BW(平均体重)较低患者[9]；9.利奈唑胺联合用药者(联合5-羟色胺类精神药物、糖肽类、头孢哌酮舒巴坦、氟康唑等糖肽类、头孢哌酮舒巴坦、氟康唑等)；10.低血清白蛋白水等是高危因素，其中年龄和基础血小板计数为独立因素。也有研究表明[10]利奈唑胺致血小板减少男性患者多于女性患者，与用药天数之间也存在密切关系，疗程大于10天更易发生血小板减少，应增加血常规检测频率。该患者入院时血小板109×109/L，男性患者，用药15天出现血小板明显减少，其同时具备了血小板基数低、男性、用药疗程长3个危险因素，在应用利奈唑胺的过程中，发生血小板减少的风险较大。

3 临床应对策略

利奈唑胺致血小板减少的预防措施及处理措施：①严格掌握适应证：应该保留该药作为多重耐药菌株感染的最后治疗药物，不得滥用。②如果患者确实需要选择此药时，则在用药前和用药过程中均需对血常规进行监测，应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过2周的患者；治疗前发现血小板水平偏低时则不宜使用。③当考虑为利奈唑胺所致的血小板减少时，应该立刻停药，对于使用利奈唑胺引起的轻度血小板减少症患者，停药后1～3周，其指标可上升并恢复至治疗前水平，重度血小板减少症必要时给予促血小板生成素、糖皮质激素并输注血小板。④避免长时间应用，疗程一般不宜超过2周。(药物浓度监测：利奈唑胺最低稳态血药浓度维持在2～7mg/L或药时曲线下面积为160～300mg/L有助于提高长期接受利奈唑胺治疗患者的安全性)。⑤避免多药联用：糖肽类、头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑均可引起血小板减少；与右美沙芬、伪麻黄碱、氟西汀、西酞普兰联合使用造成5-羟色胺综合症。⑥对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过两周的或用药前已有贫血、粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制或者合并应用可降低上述指标或功能产生不良影响的、患有严重肾功能不全的患者；接受治疗10～14天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其它抗生素治疗的患者，只有在可以密切监测血红蛋白、白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用利奈唑胺。⑦当考虑为利奈唑胺相关性血小板减少时，应立即停药，血小板一般在7～14d即可恢复至正常/基础水平。当血小板显著降低时可考虑输注血小板、皮下注射重组人血小板生成素等治疗。

4 小结

利奈唑胺引起血小板计数减少的发病机制目前尚未明确，可能存在骨髓抑制、免疫介导、氧化应激等三种学说。其文献报道的利奈唑胺致血小板计数减少的发生率差异较大，低基础血小板计数接受利奈唑胺治疗及长时间使用等会增加引起血小板计数减少的风险，采取相应的防治措施，有助于减少不良反应的发生，提高临床用药的安全、合理性。