亚临床甲状腺功能减退发病机制和诊疗的研究进展

周岳，吴锦丹

(南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院内分泌科,南京 210000)

亚临床甲状腺功能减退是一种临床常见的内分泌性疾病，是由于机体甲状腺激素合成障碍、甲状腺激素分泌不足以及甲状腺激素引起的拮抗进而导致机体代谢失衡的一类综合征。亚临床甲状腺功能减退是甲状腺功能减退的早期临床阶段，患者血清中促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于4.5 mU/L，而游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平正常，并无典型的临床表现[1-3]。亚临床甲状腺功能减退的机制目前仍不明确。一项调查研究发现，男性亚临床甲状腺功能减退患病率约为3%，女性约为5%，且发病率与年龄呈正相关[4]。研究发现，60岁以上的女性人群中亚临床甲状腺功能减退的患病率约为20%，且男女患病率接近[5]。另外，大约有80%的亚临床甲状腺功能减退患者能够检测到抗甲状腺抗体，其中约75%的患者血清TSH<10 mU/L。但目前有关甲状腺功能减退的临床诊断、药物治疗尚无统一标准。现就亚临床甲状腺功能减退的发病机制和诊治进展进行综述。

1 亚临床甲状腺功能减退的病因及机制

亚临床甲状腺功能减退的病因复杂，可由多种疾病因素导致甲状腺激素合成障碍，并最终诱发甲状腺功能减退，其主要分为甲状腺功能减退(甲状腺)以及其他极少见的病因性甲状腺功能减退[6]。慢性淋巴细胞甲状腺炎是甲状腺性甲状腺功能减退患者中最常见的一种病理表现。根据患者是否患有肿大型甲状腺，甲状腺功能减退病因可以大致分为甲状腺未肿大型和甲状腺肿大型。甲状腺功能减退的发病原因可以归为4类：①自身免疫性疾病，由于自身个体差异导致的免疫性甲状腺疾病；②甲状腺损伤，因手术中采用放射性碘治疗、切除手术等诱发的甲状腺功能损伤；③碘过量，人体碘摄入过量可以引发甲状腺炎，导致潜在的甲状腺功能损伤；④临床药物治疗，硫脲类、咪唑类等能够引起甲状腺功能减退[7-10]。因此，应积极明确亚临床甲状腺功能减退患者的病因，并进行科学、有效的诊断。

2 亚临床甲状腺功能减退的诊断

2.1实验诊断标准 伴随人们生活环境的变化以及现代科技检测水平的提高，亚临床甲状腺功能减退的发病率、检出率呈增高趋势。亚临床甲状腺功能减退的临床诊断依据为患者血清TSH>4.5 mU/L，FT4或游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平正常，未有相关特异性的临床表现[11]。因此，临床上通常以TSH和FT3水平反映患者是否患有亚临床甲状腺功能减退。其诊断主要包括3个方面：①血清中FT4和FT3保持在正常值范围内，血清中TSH伴有轻度或中重度升高，即TSH>4.5 mU/L；②血清中抗甲状腺素抗体升高；③血脂异常，总胆固醇和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)水平显著升高以及心血管血流学的改变等[12-15]。临床上血清TSH>4.5 mU/L并伴有上述临床指征即可被诊断为亚临床甲状腺功能减退。

2.2排除诊断标准 TSH对甲状腺疾病诊断的敏感性和特异性较高，是临床上诊断亚临床甲状腺功能减退的重要指标[16]。但是需要排除其他原因引起的血清TSH升高：①被检测者自身抗体可以引起血清中TSH测定的假阳性率升高；②低水平的三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)综合征恢复期血清TSH可以增高5～20 mU/L，其机制可能是机体的一种应激调整反应；③肾功能不全，研究表明大约有10.5%的终末期慢性肾病患者伴有TSH的异常升高，其主要原因可能是TSH清除减缓，大量碘剂的摄入等[17]；④外部环境因素，长时间暴露于寒冷的条件下，可以导致血清中TSH水平升高；⑤体内激素缺乏，既往临床资料表明糖皮质激素缺乏可导致TSH水平轻度升高[18-19]。另外，在临床上亚临床甲状腺功能减退患者诊断时应特别注意伴有引起甲状腺激素升高的疾病，如精神性疾病、碘缺乏、原发性甲状腺激素低下以及肾上腺皮质功能不全等[20]。既往研究发现，25%～50%的亚临床甲状腺功能减退患者生活中常伴有疲劳感[21]。但目前仅依据血清TSH水平诊断较为单一，导致亚临床甲状腺功能减退患者的检出率较低，漏诊率较高。因此，彩色多普勒超声检测可以有效提高亚临床甲状腺功能减退的检出率。

3 亚临床甲状腺功能减退的临床治疗

3.1亚临床甲状腺功能减退的治疗原则 亚临床甲状腺功能减退具有潜在的危害，主要可发展为临床型甲状腺减退以及血脂紊乱，进而导致缺血性心脏病。亚临床甲状腺功能减退患者临床治疗的替代疗法存在一定争议。研究证实，亚临床甲状腺功能减退患者常伴有高总胆固醇血症以及血清LDL水平升高，通过有效的甲状腺激素治疗能够显著降低总胆固醇和LDL水平[20]。因此，有学者认为药物治疗能够改善亚临床甲状腺功能减退患者心血管系统病变，并最终防止心血管疾病的发生发展[18-20]。然而，有研究发现亚临床甲状腺功能减退患者使用药物治疗后健康状况无明显改善，反而会引起明显的临床不良反应[21]。基于以往研究的不同结论，目前有关亚临床甲状腺功能减退的治疗方案也存在一定差异。其治疗原则主要归为3类：①甲状腺自身抗体阳性相关治疗；②血清TSH>10 mU/L患者的治疗；③伴有高胆固醇血症患者的相关治疗。国内外专家建议采用左甲状腺素钠替代治疗，其主要通过降低患者血脂水平、改善心脏功能，减少动脉粥样硬化的发生进而保护患者生命健康[22]。有文献报道显示，左甲状腺素钠替代治疗是减少心血管疾病发生以及阻止亚临床甲状腺功能减退发展为临床型甲状腺功能减退的有效方式，特别是对于老年患者作用尤为显著[23]。研究发现，左甲状腺素钠替代治疗能够显著降低亚临床甲状腺功能减退患者血清中总胆固醇和LDL水平，改善血管内皮功能，其作用机制与促进血清中FT4密切相关[22]。

研究表明，左甲状腺素钠的替代疗法效果显著，在治疗过程中需要每隔4～6个月检测一次患者血清中TSH水平，以调整左甲状腺素钠的给药剂量，防止左甲状腺素钠治疗过程中诱发甲状腺功能亢进[24]。血清中TSH水平为5～10 mU/L时是否应用药物治疗需依据以下情况判断：①年轻并伴有甲状腺相对偏大且存在自身免疫性抗体的患者需要进行治疗；②有吸烟史的患者根据自身体质进行相应治疗；③患者存在精神失常不考虑药物治疗；④儿童、青少年以及不育的妇女需要进行相应治疗[25]。

3.2亚临床甲状腺功能减退的药物治疗

3.2.1补充碘剂治疗 碘是机体甲状腺合成甲状腺激素所必需的一种微量元素，其参与调节甲状腺的生长与分泌功能，对维持甲状腺功能具有重要意义。既往研究证实，甲状腺国际组织认为正常人群足量碘摄入为100～200 μg/L[26-27]。既往研究显示，伴随碘摄入量的降低，甲状腺功能减退和亚临床减退的发生率呈明显升高趋势，甲状腺疾病进展程度与机体碘剂的摄入量多呈现“U”形，表明碘摄入量过多或过少均可诱发甲状腺激素合成减少[27]。由于特殊疾病引起的碘缺乏导致的亚临床甲状腺功能减退，可以通过补充碘剂方式达到补充甲状腺激素的目的；另外，碘摄入量缺乏或严重不足会导致碘的有机化过程受阻进而诱发甲状球蛋白功能失衡，从而引起甲状腺激素的合成和分泌失衡，并最终通过反馈性引起亚临床甲状腺功能减退患者TSH分泌增加[28]。碘剂摄入量过多可以引起和加重亚临床甲状腺功能减退的进展程度，因此，在临床补充碘剂治疗时要严格把控患者碘摄入量。

3.2.2左甲状腺素钠治疗 左甲状腺素钠替代疗法是目前临床上亚临床甲状腺功能减退患者的首选药物。研究表明，左甲状腺素钠能够通过有效降低亚临床甲状腺功能减退患者的血清TSH水平，增强妊娠期母体的甲状腺功能[29]。另外，左甲状腺素钠能够促进亚临床甲状腺功能减退患者FT3、FT4、TSH、LDL、总胆固醇趋于正常，改善患者临床症状[30]。此外，左甲状腺素钠也能通过降低亚临床甲状腺功能减退患者血脂水平，改善血管内皮损伤情况。以上研究均表明，左甲状腺素钠在亚临床甲状腺功能减退患者中治疗效果良好。因此，现代医学对于亚临床甲状腺功能减退的治疗目标基本达成共识：TSH>10.0 mU/L的患者给予左甲状腺素钠替代治疗可使TSH恢复正常；对于患者血清TSH为4.0～10.0 mU/L者不建议给予左甲状腺素钠治疗，定期检测TSH的变化，但是对于特殊患者可以在严密监测TSH下试用左甲状腺素钠。临床研究证实，血清TSH>10.0 mU/L的亚临床甲状腺功能减退患者采用左甲状腺激素替代治疗能够极大地提高患者的生活质量，而对于血清TSH为4.5～10.0 mU/L的患者是否采用临床药物治疗仍存在争议，部分学者认为药物治疗获益较少，大部分亚临床甲状腺功能患者可以自愈[31]。

3.2.3甲状腺素片治疗 甲状腺素片是一种含有T3和T4的混合物。甲状腺素片是一种动物甲状腺的干制剂，主要特点是甲状腺激素含量不稳定以及T3含量过高。因此，临床上甲状腺素片极少用于亚临床甲状腺功能减退患者的治疗。但有临床前期研究发现，甲状腺素片能够有效降低妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者不良事件的发生率，改善甲状腺功能[32]。另有研究显示，已经使用T4治疗的亚临床甲状腺功能减退并伴有不适应症状的老年患者，采用T3联合T4治疗能够有效降低TSH水平，改善甲状腺功能[33]。在亚临床甲状腺功能减退患者中，T3联合T4治疗能够有效降低患者抑郁反应，其机制可能与调控神经递质释放相关[34]。

3.2.4中医药治疗 近年来随着对亚临床甲状腺功能减退危害认识的深入，中医药在体质干预、临床症状改善和治疗方面取得显著疗效。研究显示，右归丸、温肾方、开郁汤等在治疗亚临床甲状腺功能减退患者中具有不同的疗效[35]。临床研究显示，右归丸可以明显改善亚临床甲状腺功能减退患者临床症状，降低TSH水平，改善血脂代谢失衡及伴有心功能损伤的心力衰竭患者心慌、呼吸困难等[36]。另外，与单纯补充甲状腺激素治疗相比，采用温肾补阳法能够有效改善亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺激素水平，提高总有效率[37]。右归丸来源于《景岳全书》，本书原方记载其主治“元阳不足,先天气衰，以致命门火衰”或“寒下焦，而水邪浮肿”或“阳衰无子”证候。右归丸主要药效成分中肉桂、鹿角胶等温补肾阳，杜仲等滋阴益肾，当归补血养肝，以上组分共具温阳益肾、填补精血以培补肾中元阳之效。温肾方具有补肾健脾，温肾健脾之功效。温肾方能够通过调控大鼠心肌中胶原蛋白的表达，从而引起心肌结构和功能的改变，最终改善大鼠心功能损伤[38]。进一步研究发现，与左甲状腺素钠相比，温肾方能够显著提高心肌组织中T3水平，改善心肌组织中甲状腺素受体基因表达，从而发挥心脏保护作用[39]。与西药左甲状腺素钠、中药温肾方单一治疗相比，温肾方联合左甲状腺素钠治疗临床疗效更佳[40]。中药开郁汤能够降低亚临床甲状腺功能减退患者的TSH水平，从而调控免疫系统功能，并最终改善患者体质[41]。此外，真武汤在亚临床甲状腺功能减退患者治疗中也发挥一定的临床疗效。“真武汤”出自《伤寒论》，主治太阳病之汗后阳虚以及少阴病之阳虚水泛，其主要功效为温补心肾、温阳利水等。研究证实，加味真武汤能够有效改善伴亚临床甲状腺功能减退的老年性慢性心力衰竭患者的心功能以及甲状腺功能，减轻甲状腺激素代谢紊乱[42]。以上研究证实，中医药右归丸、温肾方、开郁汤、加味真武汤等可以通过补益脾肾，调节免疫和甲状腺激素水平等方式改善患者的临床症状。

4 小 结

亚临床甲状腺功能减退能够诱发多种疾病，其主要机制可能与血清TSH水平密切相关。随着临床研究的不断深入，血清中TSH以及甲状腺激素在亚临床甲状腺功能减退中的作用机制也将得到科学的解释，以上研究对该病的预防和治疗具有重要作用。但目前临床上对于亚临床甲状腺功能减退患者的临床诊治标准、转归以及是否需要替代治疗仍存在一定争议。因此，针对亚临床甲状腺功能减退患者的临床诊断与治疗仍需要更深入的研究，以期寻找合理、科学、有效的诊治方式。