地图舌的危险因素与治疗研究进展

梁婉娴，娄彦妮，贾立群

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院中西医结合肿瘤科，北京 100029)

舌苔是舌诊的重要内容之一，曹炳章在《辨舌指南》一书中提及：“中医以舌苔辨证者”；亦言及舌象在中医诊断中的重要作用，即“舌为心之外候，苔乃胃之明徵，察舌可占正之盛衰，验苔以识邪之出入”[1]。中医将舌苔脱落形成类似地图样的舌象称为地图舌，《医级》云：“苔随食化者虚候……剥换由尖及内，症可渐平。四围旁褪留中，胃败变至”[2]。说明舌苔的生成与剥脱顺序可揭示不同的病因病机，对临床治疗有重要的指导价值。现代医学将地图舌称为良性游走性舌炎，良性游走性舌炎表现为舌部因丝状乳头萎缩形成的具有清晰白色隆起环形边界的红斑，这种浅表舌部炎症具有多变和易复发的特点[3]。据报道，地图舌在中东地区的发生率约为7.8%[4]，在美国人群中的发病率为1%～14%[5]。地图舌患者通常无临床症状[6]，因此无须治疗。但某些地图舌患者可能伴有味觉障碍或因辛辣(或过酸)食物刺激出现舌部疼痛、灼热感等，多采取对症治疗。近年来，针对地图舌可能的发病机制及探索性治疗的研究均取得了一定进展。现就地图舌的危险因素及治疗进展予以综述。

1 地图舌的危险因素

1.1疾病因素

1.1.1银屑病 银屑病是一种与遗传、环境相关的由免疫介导的系统性疾病，临床特征表现多样，分为寻常型、关节型、红皮病型和脓疱型。研究表明，银屑病患者中地图舌的发病率显著高于正常人群[7]。González-álvarez等[8]对11篇地图舌与银屑病相关的病例对照研究进行了荟萃分析，结果显示，地图舌与银屑病相关，银屑病患者中地图舌的平均发生率高于无银屑病者，且伴有地图舌的银屑病患者生活质量更差。地图舌在红皮病型银屑病患者中最为常见，点滴型银屑病伴地图舌者则未见报道。Picciani等[9]对348例寻常型银屑病患者和348例正常人群进行了比较，结果发现，地图舌和裂纹舌在寻常型银屑病患者中的比例较高，其中地图舌占12.36%、裂纹舌占35.92%；正常人群中地图舌占2.87%、裂纹舌占20.11%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)；另外，地图舌和裂纹舌在银屑病不同分型中的分布也有差异，43例银屑病伴地图舌患者中65.12%为早发型银屑病，34.88%为晚发型银屑病；而125例银屑病伴裂纹舌患者中58.40%为晚发型银屑病，41.60%为早发型银屑病。Al Qahtani等[10]发现，女性银屑病患者多伴有地图舌75.61%(31/41)；银屑病且血型为RH阳性O型者，以地图舌为口腔表征的比例最大，为64.29%(45/70)。Espelid等[11]研究发现，地图舌患者病理组织角质细胞中人类白细胞抗原-DR表达水平降低，提示地图舌与银屑病相关。但也有观点认为，目前尚无充分证据表明银屑病与地图舌相关。例如，法国的一项多中心横断面研究发现，尽管地图舌是儿童银屑病患者中最多见的舌部病变，发病率为4.15%(13/313)，但儿童银屑病与包括地图舌在内的舌部异常并无临床和流行病学的联系，因此地图舌对儿童银屑病的阳性预测价值尚待商榷[12]。由此可见，目前银屑病与地图舌的关系仍存在争议，地图舌对于成年银屑病患者的疾病严重程度有一定预测、提示作用，但对于儿童银屑病的临床价值还有待进一步研究。

1.1.2乳糜泻 乳糜泻是一种自身免疫性肠道疾病，地图舌可能为乳糜泻的伴发症状之一。为探索乳糜泻与地图舌的关系，Cigic等[13]比较了60例地图舌患者与正常舌者乳糜泻相关的血清学指标(包括组织转谷氨酰胺酶抗体、小麦醇溶抗体及人类白细胞抗原)，结果9例地图舌患者的组织转谷氨酰胺酶IgA抗体阳性，其中2例患者具有胃肠道症状，地图舌患者和正常舌者血清学指标比较差异均有统计学意义，表明地图舌患者患有乳糜泻的可能性更高。因此，地图舌对乳糜泻的早期诊断可能有一定帮助，但仍需进一步研究。

1.1.3糖尿病 糖尿病患者的地图舌可能由口腔微血管病变使组织损伤修复减慢所致。Bastos等[14]的研究共纳入146例2型糖尿病患者和111例健康对照者，结果显示，2型糖尿病组地图舌的患病率显著高于健康对照组(5.48%比0.90%)。Saini等[15]对糖尿病患者(420例)和非糖尿病者(420例)进行横断面研究，结果显示，地图舌在糖尿病患者中的发生率显著高于非糖尿病者(4.05%比0.95%)。

1.2遗传因素 早在1967年就有研究者通过追踪某一家族的3代人发现了地图舌的家族聚集性，由此推测地图舌与遗传相关[16]。2014年Shekhar[17]报道了一对有地图舌的5岁同卵双胞胎。有研究认为，唐氏综合征等遗传相关疾病与地图舌相关[18]，但因果关系目前尚不明确。Liang等[19]发现，人白细胞介素-36受体拮抗剂(interleukin-36 receptor anta-gonist，IL36RN)基因与地图舌具有显著相关性。而IL36RN基因突变还与泛发型脓疱型银屑病有关[20]。Oi等[21]报道，在1例患有脓疱型银屑病伴地图舌患儿的基因组DNA中检测到了IL36RN基因突变。Picciani等[22]研究发现，人类白细胞抗原-B*58与地图舌密切相关。由此推测，地图舌可能与银屑病相似，是一种多基因遗传病。

1.3菌群微环境 由于地图舌的局部丝状乳头萎缩，导致舌部微生物更易受到唾液冲刷，因此，地图舌局部的微生物定植状态与正常舌部组织不同，这种微环境的改变即是导致舌炎的原因。Dafar等[23]对正常人群与地图舌患者进行照研究，通过舌部菌群分析发现，地图舌患者舌部病变部位以及正常部位样本的不动杆菌和代尔夫特菌的丰度均较正常人群显著增加；此外，微杆菌、钩端螺旋体、甲基娇养杆菌和乳球菌4个菌属与地图舌的病变部位也均具有相关性。另一项以匈牙利人为样本的研究发现，在2.15%(5/235)地图舌患者的口腔中可检测到念珠菌[24]。González-álvarez等[25]报道显示，地图舌患者口腔念珠菌的检出率为7.61%(24/315)。而口腔念珠菌感染被认为是糖尿病控制不佳的早期非特异性症状之一[26-27]。因此，糖尿病患者口腔微血管病变导致的组织修复和愈合能力降低可能是地图舌和念珠菌感染的发病基础。

1.4药物因素 临床抗血管生成药物的使用可以导致地图舌的发生，但相关文献主要以个案报道为主。例如，Gavrilovic等[28]报道过4例患者应用贝伐单抗后出现地图舌。Hubiche等[29]对应用贝伐单抗(平均治疗时间为6个月)后出现地图舌患者的进行随访观察，发现这些患者的病史并不相同，但地图舌表现的加重或减轻与注射贝伐单抗显著相关，在用药后的3周内患者病变程度逐渐减轻，而再次静脉注射贝伐单抗后又迅速出现地图舌表现；同时还发现，2例应用舒尼替尼和索拉非尼单药治疗晚期肾癌的患者出现了以地图舌为表现的口腔病损、口腔部不适以及消化不良。Sundar和Burge[30]报道，1例转移性肾癌患者应用阿西替尼治疗数周后出现了无症状型地图舌，证实应用抗血管生成药物可能导致地图舌。Krispinsky等[31]报道，1例慢性淋巴细胞性白血病患者在应用维特克拉治疗过程中诱发了地图舌，但患者无味觉丧失、舌痛及其他全身症状。推测其机制可能是维特克拉通过抑制B细胞淋巴瘤-2基因的表达，进而影响正常基底层细胞的再生，最终导致黏膜萎缩而出现地图舌。Ferreira等[32]发现，1例慢性乙型肝炎患者在应用替诺福韦治疗过程中出现了伴有严重吞咽疼痛和舌痛的地图舌。抗肿瘤药物与抗病毒药物是否导致地图舌目前仍缺乏有力的证据，还有待深入研究，但这也提示临床用药时应注意预防和治疗地图舌。

1.5其他因素 地图舌的危险因素还包括免疫因素、精神压力因素以及微量元素等[33]。地图舌患者的口腔环境多表现为免疫应激状态。Rezaei等[34]发现，地图舌患者唾液中的免疫球蛋白E水平较正常人高。Darling等[35]对17例地图舌患者和16例正常者的舌上皮组织进行对比研究，结果显示单位地图舌上皮组织中的朗格汉斯细胞数量约为正常者的2倍，同时在地图舌组织中还发现了人类白细胞抗原-DR的表达，但周围神经损伤则不显著，因此认为地图舌可能是由不明的体外变应原刺激引起的免疫反应状态。Dafar等[36]通过对34例地图舌患者和38例正常人进行研究发现，地图舌患者唾液样本中的白细胞介素-8水平较正常人显著升高，而女性地图舌患者的表皮生长因子和血管内皮生长因子水平均较正常人低。另外，地图舌与患者心理状态也有密切联系，Scariot等[37]进行的一项病例对照研究显示，地图舌患者心理焦虑程度以及5-羟色胺转运体蛋白基因的多态性均与地图舌的发生相关。张峰等[38]研究发现，地图舌患儿的血锌水平较正常儿童降低，而血清铜水平则较正常儿童高，且差异有统计学意义；而应用锌制剂治疗6个月后，地图舌患儿的血锌水平升高、血清铜水平降低，治疗前后血锌、血铜水平比较差异有统计学意义。由此推测，锌缺乏与血清铜水平升高可能是地图舌的病因之一。基于此，有研究者应用锌剂或富锌鹌鹑蛋等通过补锌治疗儿童地图舌取得了一定进展[39]。

2 地图舌的治疗

2.1西医治疗

2.1.1一般对症治疗 地图舌的病因目前尚未明确，部分患者伴有灼热、疼痛或者味觉障碍，临床一般采取对症治疗。地图舌是一种良性舌炎，与银屑病联系紧密，因此地图舌的治疗方法主要包括应用麻醉剂局部止痛、非甾体抗炎药治疗、有过敏性病因证据时应用抗组胺药、溃疡型病变中局部使用糖皮质激素以及针对念珠菌感染应用抗真菌药物、抗生素或碳酸氢钠局部冲洗等。然而，De Campos等[40]对良性舌炎/地图舌相关研究进行了系统综述，发现针对地图舌尚无特异性治疗措施，如应用硫化锌、性激素、营养补充剂后患者临床症状均未见显著改善。

2.1.2免疫治疗 免疫因素是地图舌的危险因素之一，故免疫抑制剂常被应用于地图舌的治疗。Najafi等[41]比较曲安奈德单药与曲安奈德联合维A酸治疗具有临床症状的地图舌患者的疗效，治疗后两组患者的症状均好转，但并无证据表明曲安奈德联合维A酸治疗地图舌优于曲安奈德单药治疗。有研究报道，局部应用0.1%的他克莫司治疗伴有疼痛症状的地图舌患者取得了较好疗效[42-43]。Abe等[44]发现，对于糖皮质激素治疗无效的地图舌患者，系统性应用环孢霉素[3 mg/(k·d)]可以获得良好疗效。

2.1.3其他治疗 除了一般性对症治疗外，临床医师对地图舌的治疗还进行了新的实践。例如，Saad[45]进行了一项随机双盲对照试验，用低剂量激光对症治疗地图舌，结果可有效缓解地图舌患者的疼痛感、灼热感，促进皮损愈合。刘明[46]用康复新液治疗30例地图舌患者，结果总有效率为90%，认为康复新液对地图舌的作用机制在于改善局部微循环，促进肉芽组织生长及血管生成，从而促使病损部位的修复。地图舌的对症治疗主要通过修复皮损改善症状，但对于有特定病因的地图舌患者，在未去除病因仅进行对症治疗的情况下，地图舌仍会反复。

2.2中医治疗 中医认为心开窍于舌，舌为心之苗，亦为脾之外候，舌苔由胃气所生。《伤寒论本旨·辨舌苔》：“舌苔由胃中生气所现。”清·马冠群《医悟》：“舌根心脾肾三脏之阴，司肠胃传化之变，外淫内伤，脏腑失和，则舌上生苔或无苔或刺裂。”由于舌苔在中医理论中是“胃气”熏蒸上呈于舌部的表现，地图舌是各种原因损伤脾胃，导致患者胃气及津液不能上承口腔而引起舌苔发生剥脱的现象，故中医论治地图舌多遵循健脾、益气、养阴以及调和阴阳的治疗原则。有报道显示，使用益胃汤治疗阴虚燥热型地图舌可获得良好疗效[47]；有学者以“补益脾气、濡养胃阴、通降胃火、疏通胃络、心肝肾同调”的原则治疗地图舌[48]；而刘传珍等[49]则认为，地图舌病损部位舌乳头萎缩、舌部微循环障碍，这些均符合中医“瘀血”的概念，因此侧重健脾祛瘀的方法，补脾气、益脾阴、温脾阳，寓消于补，改善舌部微循环，达到标本兼治的效果。

中医治疗地图舌重视健脾益气，以中焦为要。“祛瘀”是近年地图舌中医治疗中的一个特色观点，抗血管生成药物导致地图舌的过程类似于中医的“血瘀”形成，因此除了整体辨证论治外，注重活血祛瘀治疗，对于提高地图舌的疗效具有重要的临床意义。

3 小 结

地图舌的发病原因多样，明确病因是治疗的关键。地图舌是抗血管生成药物的不良反应之一，在肿瘤治疗过程中难以避免，因此，对于药物性地图舌所表现出的味觉丧失、舌痛、舌部灼热感等临床症状，需积极预防和治疗。目前地图舌的治疗尚无特效药，给患者身心造成极大影响，尤其影响小儿成长过程中的心理健康。而药物相关的地图舌可降低患者用药依从性，增加患者的心理负担，不利于原发病的治疗。西医治疗地图舌以对症治疗为主，而面对新型药物(如抗血管靶向药)的应用所导致的地图舌，中医治疗体系还有很大的完善空间。中医治疗地图舌的应用前景广阔，未来寻找治疗靶点，在整体调治的基础上更精确地针对地图舌进行治疗，是值得深入思考和探讨的问题。