食管胃结合部腺癌的定义、分型、分期及外科治疗进展

宋旭东，吴旭，梁加政，陶国全

(南京医科大学附属淮安第一医院胃肠外科，江苏 淮安 223300)

近年来，在消化道肿瘤中，食管胃结合部(eso-phagogastric junction，EGJ)肿瘤因其特殊的解剖部位越来越受关注。EGJ肿瘤在组织学上可分为鳞癌和腺癌，其中腺癌占绝大多数。目前，各国报道的食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)发病率均呈一定上升趋势，我国也不例外[1-3]。因此，越来越多的学者开始关注并重视该肿瘤。AEG的生长特性与食管癌、胃癌相似，但又有所不同，其淋巴结转移既可向上转移至纵隔又可向下转移至腹腔。其病灶位于食管胃交接处，手术难点多，操作难度大。目前，国内外学者对该病的研究多集中在外科治疗上，尤其是淋巴结的转移及清扫。然而，由于对AEG认识的不足，特别是定义、分型、分期的不统一，诸多研究成果尚未得到广泛推广[4]。如日本作为AEG高发国家对该肿瘤的研究较深入，文献报道较多，但该国实行的AEG分型与国际流行的分型方法差异较大，诸多研究成果难以推广普及。因此，为提高对该疾病的认识，寻求更加合理的外科治疗策略，现就AEG的定义、分型、分期及外科治疗进展予以综述。

1 AEG概述

1.1定义 EGJ作为一特殊部位，其定义仍存在争议。从解剖学、病理学、内镜直视以及上消化道造影的角度来定义该部位，均有其独特性与准确性。2018年中国专家共识指出，EGJ为管状食管与囊状胃结合处所在的虚拟解剖交界线[5]，且该共识还强调了解剖交界线可以与组织交界线不相重叠。学者们对AEG的定义已达成一定的共识，世界卫生组织将其定义为：肿瘤中心居于EGJ上下5 cm范围内，且肿瘤本身须跨越或直接接触EGJ，两个条件缺一不可[6]。既往国内外有大量“贲门癌”的相关研究，其大多可归于AEG，因此近年来不再建议使用“贲门癌”这一定义。

1.2分型 由于国内专家学者对AEG的研究起步较晚，并未提出有效的分型方式，故通常采用现行国际流行的分型。目前，国际上使用的分型方法主要有Siewert分型[7]及Nishi分型[8]。其中，Siewert分型具体为：Ⅰ型，肿瘤中心居于EGJ以上1～5 cm内，并整体有累及EGJ；Ⅱ型，肿瘤中心居于EGJ以上1 cm至以下2 cm，并整体有累及EGJ；Ⅲ型，肿瘤中心居于EGJ以下2～5 cm内，并整体有累及EGJ。

Nishi分型更早地提出了EGJ肿瘤的定义和分型，然而该分型只强调了该部位的肿瘤，未进一步明确腺癌这一组织分型，结合我国AEG患者诊断时往往病期已较晚，肿瘤范围广，故Nishi分型并不适用于患者进一步手术治疗。相信随着我国胃镜筛查率的提高，Nishi分型有望进一步普及。因此，当进行外科或综合治疗方案时，建议术前常规行Siewert分型。另外，NCCN指南[9]和最新的2019年中国专家共识[10]均建议对AEG分型时选择Siewert分型。

1.3分期 准确的临床分期是术前评估的重要内容之一，然而目前缺乏独立、完善的针对AEG的TNM分期系统。文献报道，最适合AEG的分期方式为美国癌症联合委员会(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)和国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)联合发布的第8版食管及食管胃交界部癌TNM分期系统[11-12]，即规定肿瘤中心位于EGJ以下2 cm近侧(含2 cm)且侵犯EGJ，按照食管癌进行分期；肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远，无论是否侵犯EGJ均按照胃癌进行分期。但需注意的是，第8版AJCC/UICC TNM分期系统首次将新辅助化疗后病理分期(postneoadjuvant pathologic stage groups，ypTNM)独立出来。已有证据证实，新辅助化疗对局部进展期AEG治疗有效，能增加手术概率[13]。然而，新辅助化疗后的手术患者与直接手术者共享同一分期系统明显欠妥，故ypTNM分期应引起学者们的重视。相信随着AEG新辅助化疗研究的不断深入，ypTNM分期的应用将会越来越普及。

2 AEG的外科治疗

2.1手术路径的选择 目前，对于Siewert Ⅰ型与Ⅲ型AEG手术路径的选择争议较少。其中，Ⅰ 型AEG近似于远端食管癌，Ⅲ 型AEG更接近胃癌。2018年发布的AEG外科治疗中国专家共识[5]推荐，Ⅰ 型AEG选择经右胸上腹入路径，Ⅲ 型AEG选择经腹食管裂孔(abdominal transhiatal approach，TH)路径。Siewert Ⅱ 型AEG因肿瘤中心靠近且本身累及EGJ，故手术路径选择多样，常见的有经TH、经左侧胸腹联合切口(left thoracoabdominal approach，LTA)和经右胸、腹两切口等。

一项研究将220例Siewert Ⅰ型和Ⅱ型AEG患者随机分为经TH入路组(96例)和经右胸入路组(103例)，两组均行完整的淋巴结清扫。结果显示，其5年生存率分别为34%和36%；单独分析Ⅱ型AEG患者，两组的5年生存率分别为31%和27%[14]。后续相关研究也支持经TH入路的安全性[15]。一项回顾性病例对照研究分析了442例Siewert Ⅱ型AEG患者的临床病理资料，结果显示经TH手术路径组(121例)患者的1、3、5年生存率分别为83.6%、50.4%、37.8%，经胸腹联合手术路径组(183例)分别为79.6%、38.8%、23.8%[16]。该研究再次支持了经TH手术路径的安全性与可行性。

日本的JCOG-9502研究[17]将侵犯食管3 cm以内的AEG患者随机分为LTA组和TH组，比较了两种手术入路下Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的长期生存率和手术并发症发生率。结果显示，两组患者的10年总生存期比较差异无统计学意义，而LTA组术后并发症发生率高于TH组。因此，建议侵犯食管3 cm以内的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者采用经TH手术路径。日本《胃癌治疗指南》第5版中提到，食管浸润<3 cm的AEG推荐行TH手术入路[18]。同年，发布的AEG外科治疗中国专家共识(2018年版)[5]建议，食管受累距离<3 cm的Siewert Ⅱ型AEG首选TH手术入路。

2.2手术切除范围 AEG的切除范围需要根据Siewert分型和肿瘤的TNM分期进一步确定。2018年AEG外科治疗中国专家共识建议，Siewert Ⅰ型AEG行经胸食管切除+近端胃大部切除术，Siewert Ⅲ型AEG行全胃切除术[5]。然而，Siewert Ⅱ型AEG是选择行近端胃切除术(proximal gastrectomy，PG)还是行全胃切除术(total gastrectomy，TG)目前并未统一。

Chen等[19]检索多个数据库并对患者5年总生存率、复发率、并发症发生率及血清营养水平进行了Meta分析，结果显示，PG与TG的5年总生存率和复发率比较差异均无统计学意义；进一步分析血清营养水平及并发症发生率发现，PG术后患者的血清白蛋白指标及肠梗阻发生率均优于TG。一项多中心研究(胃切除术后综合征评估量表-45)分析了TG和PG术后长期生存质量差异发现，PG组患者的体重减轻、腹泻、倾倒综合征等发生率及症状程度均优于TG组[20]。该研究认为，PG对于保留消化功能更有价值。

虽然近端胃切除较全胃切除受益大，但是受限于肿瘤根治切缘问题，近端胃切除实际应用较少。2019年发布的中国专家共识[10]建议：若下切缘距离符合标准(分期为cT1的Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥3 cm，或分期≥cT2的Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥5 cm)，且能保证残胃≥1/2，Siewert Ⅱ 型AEG可行近端胃切除术。

2.3淋巴结清扫 AEG的淋巴结具有同时向胸腔和腹腔转移的特点，因此清扫该肿瘤淋巴结时，往往将其分为纵隔淋巴结的清扫和腹腔淋巴结的清扫。

2.3.1纵隔淋巴结清扫 当AEG的肿瘤位置较高时，其纵隔淋巴结的清扫不容忽视，可能与患者的预后息息相关，因此受到学者们的广泛重视。纵隔淋巴结的具体清扫范围与肿瘤分型密切相关。Feith等[21]对1 602例AEG患者进行回顾性分析发现，AEG的淋巴结转移在不同类型之间差异极大：在 Siewert Ⅰ型AEG患者中，下纵隔区淋巴结和上纵隔淋巴结转移率分别达到50%和15%；在Siewert Ⅱ型AEG患者中，下纵隔淋巴结转移率超过10%，而上纵隔淋巴结转移率仅为1%。

纵隔淋巴结的具体清扫范围除了与肿瘤分型相关外，还与肿瘤侵犯食管下端距离相关。Kurokawa等[22]回顾性收集了315例接受R0或R1切除术的pT2～4Siewert Ⅱ型AEG患者的数据，对上、中和下纵隔淋巴结的转移或复发率进行了研究。结果显示，当肿瘤侵犯食管下段2～3 cm时，上、中、下纵隔淋巴结转移或复发率分别为6.8%(5/74)、9.5%(7/74)及24.3%(18/74)；当侵犯食管下段长度>3 cm时，相应淋巴结转移或复发率分别为13.9%(5/36)、19.4%(7/36)及30.6%(11/36)。可见，EGJ至原发肿瘤近端的距离是影响Siewert Ⅱ型AEG患者纵隔淋巴结转移的关键因素，当距离>2 cm时，下纵隔淋巴结转移或复发率为24.3%；当距离>3 cm时，中、上纵隔淋巴结转移或复发率明显增加，均超过10%[22]。Koyanagi等[23]进行了类似研究发现，Siewert Ⅱ型AEG下纵隔淋巴结总体转移率为13.7%(23/168)，当侵犯食管距离<2.5 cm时，下纵隔淋巴结转移率为9.3%(11/118)，而侵犯距离≥2.5 cm时，下纵隔淋巴结转移率高达24.0%(12/50)。

除了肿瘤分型、肿瘤侵犯食管下端距离外，肿瘤浸润深度对术中纵隔淋巴结清扫也具有一定意义。Yamashita等[24]回顾研究了2 800余例AEG手术患者发现，当肿瘤中心偏向食管侧且浸润深度达到pT3/4时，下纵隔淋巴结转移率>10%，且以No.110淋巴结转移为主。

一项关于EGJ恶性肿瘤淋巴结转移定位的全国性、多中心前瞻性研究纳入了358例cT2～4期EGJ恶性肿瘤手术患者，其中AEG 332例、鳞癌26例[25]。该研究针对肿瘤累及食管距离进行了相应亚组分析，结果显示当食管侵犯距离分别为2.0～3.0 cm、3.0～4.0 cm、>4.0 cm时，No.110淋巴结转移率分别为10.8%(7/65)、20.8%(11/53)、28.6%(8/28)。肯定了累及食管距离越长，下纵隔淋巴结转移率也越高的结论。因此，建议在食管受累超过2.0 cm的情况下清扫No.110组淋巴结。

同年发布的《Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》[10]中建议，侵犯食管距离≥2 cm的Siewert Ⅱ型AEG须行下纵隔淋巴结清扫。

2.3.2腹腔淋巴结清扫 腹腔淋巴结的具体清扫范围与肿瘤分型相关，且已有学者开展相关的研究。Hosokawa等[26]对179例AEG术后患者进行回顾性研究发现，转移率>10%的淋巴结分别有SiewertⅠ型(No.1、2、3、7)，SiewertⅡ型(No.1、2、3、7、9、11p、16)及SiewertⅢ型(No.1、2、3、4sa、4d、7、8、10、11p、16)。Yoshikawa等[27]调查了381例Siewert Ⅱ型AEG患者的腹腔淋巴结转移率发现，Ⅱ型AEG转移率>10%的腹腔淋巴结包括第1、2、3、7、9、11p和16组，与Hosokawa等[26]的研究结果一致。

Yamashita等[24]研究发现，无论肿瘤在偏食管侧还是偏胃侧，腹腔转移淋巴结均主要集中于No.1、2、3、7。在Matsuda等[28]的研究中，Siewert Ⅱ型AEG患者腹腔淋巴结转移同样集中于No.1、2、3、7，具体淋巴结阳性率分别为40.8%(159/389)、31.7%(122/384)、43.2%(172/398)、27.6%(107/387)。2019年，日本发布的关于定位EGJ恶性肿瘤淋巴结转移的前瞻性研究中定义了三个category[25]。category-1：淋巴结转移率>10%，依次为No.1(36.4%)、2(27.5%)、3(38.8%)、7(23.2%)、9(13.0%)、11p(14.2%)，强烈推荐清扫；category-2：淋巴结转移率为5%～10%，包括No.8a、19、110，淋巴结转移率分别为6.2%、5.6%和9.0%，推荐清扫；category-3：淋巴结转移率<5%，不推荐清扫。

2.4腔镜下消化道重建方式的选择 近年来，腔镜微创技术飞速发展，在一定程度上为患者带来良好的获益。经中国腹腔镜胃肠外科研究组发起的CLASS-01研究证实，腹腔镜手术治疗进展期胃癌具有一定可行性和安全性[29]。此外，也有小样本研究肯定了腹腔镜下手术治疗AEG的可行性和安全性[30]。AEG的腹腔镜下消化道重建可分为两大类，即腹腔镜下近端胃切除及全胃切除术后消化道重建，具体重建方式有多种选择。

腹腔镜下近端胃切除术后消化道重建相对简单，通常运用食管残胃吻合方式，一定程度上维持了消化道的生理结构，但食管反流发生率高，以致患者术后生活质量严重下降。因此，如何减少术后反流性食管炎的发生成为临床研究热点，学者们研究出多种抗反流术式，常见的有双肌瓣吻合术、Side-overlap吻合术、食管管状胃吻合术、空肠间置术以及双通道吻合术。

腹腔镜下全胃切除术后消化道重建方式选择较多，大致分为管型吻合和直线型吻合两种。依据钉砧座放置方式，管吻又分为传统的直接插入法、经口置入钉砧座装置(Orvil法)和反穿刺法。另外，直线型吻合方式主要有侧侧吻合、功能性端端吻合、π型吻合和自牵引后离断方式等。

3 小 结

近年来，AEG越来越受到重视，目前我国对其定义为肿瘤中心位于管状食管与囊状胃解剖交界线上下5 cm且累及该交界线的腺癌。国内外学者公认选择Siewert分型。第8版AJCC/UICC TNM分期系统通过肿瘤中心及自身与EGJ的关系，将AEG的TNM分期划分到食管癌或胃癌的TNM分期中，仍作为AEG分期的首选。外科治疗为当前治疗AEG的重要手段，有条件的中心可以选择微创外科治疗手段。肿瘤位置、大小及浸润深度作为AEG外科治疗的重要影响因素，直接影响手术路径的选择、手术切除范围和淋巴结清扫范围等。腔镜下的消化道重建方式各有利弊，需根据患者实际情况选择。相信随着相关研究的不断深入，未来对AEG的认识及外科治疗水平会显著提高。