Metrnl在改善糖脂代谢中的研究进展

陈西，刘正霞，鲁翔

(1.南京医科大学第二附属医院老年医学科，南京 210011；2.南京医科大学衰老与相关疾病研究重点实验室，南京 211166)

葡萄糖、脂质作为人体重要的供能来源，其代谢活动在机体各病理生理过程中发挥重要作用，糖脂代谢失衡会引发各器官功能损害，导致疾病的发生。脂肪组织除了可储存能量外，还可释放多种细胞因子(如脂肪因子)[1]，有效调节人体代谢[2]。对脂肪因子的研究有助于解决临床上众多慢性代谢性疾病的问题，保护人类健康，减轻社会经济负担。近年来，一种新型脂肪因子——镍纹样蛋白(meteorin-like protein，Metrnl)备受关注。Metrnl在人体内分布广泛，神经系统、脂肪组织、黏膜组织、皮肤以及活化的巨噬细胞中均能检测到其表达，同时Metrnl可作为神经营养因子、脂肪因子和炎症因子发挥多种生物学作用[3]，成为判断疾病与衰老、调节机体代谢的重要靶点。目前普遍认为，作为脂肪因子，Metrnl在改善糖脂代谢方面具有重要功能[3-4]。但对于Metrnl在改善糖脂代谢方面的研究尚不完善，很多临床统计结果尚未统一，且大部分研究建立在动物模型基础上，Metrnl在人体内是否具有同样的表达特点或作用机制需深入研究。现就Metrnl在改善糖脂代谢中的研究进展予以综述。

1 Metrnl概述

1.1Metrnl的发现 2004年，研究者首次发现了一种新型的神经营养因子Meteorin，其能够调节胶质细胞分化，促进轴突延伸[5]。因此，与Meteorin类似的转录本在公共数据库中自动被注释为Meteorin-like或Metrnl。后来，在对内耳发育的研究中，学者在听泡中检测到了低水平的Metrnl信使RNA[5]。有研究组利用基因序列检测和生物信息学方法在限食成年大鼠的皮下白色脂肪组织中发现了高表达的Metrnl，并利用制备重组蛋白和抗体的方法进行了验证，最终证实Metrnl是一种新型的脂肪因子[6]。虽然Metrnl与神经营养因子Meteorin同源，两者具有相似的基因序列，但与Meteorin在大脑中的高表达不同，Metrnl在啮齿动物大脑中的表达水平很低，而在皮下脂肪中高度富集，因此也有报道将其称为“Subfatin”，即皮下脂肪高表达蛋白[3,6]，亦即脂肪因子。

1.2Metrnl的结构 Metrnl前体蛋白共含有311个氨基酸，分子量约为34 000，由于Metrnl前体蛋白不存在跨膜区，成熟的Metrnl不是膜蛋白，可分泌到细胞膜外发挥作用；Metrnl前体蛋白N端含有一个长为45个氨基酸的信号肽，当Metrnl前体蛋白进入内质网加工时，信号肽会被位于内质网内腔的信号肽酶水解，因此成熟的Metrnl共含有266个氨基酸，分子量约为30 000[3]。在人体和小鼠的Metrnl中约77%的氨基酸同源，且在第103个氨基酸处有一个潜在的糖基化位点[6]。Metrnl的编码基因位于小鼠染色体11qE2和人类染色体17q25.3上，且Metrnl编码基因在人体第17号染色体q臂末端的特定位置与17号环状染色体综合征有关[3]。

1.3Metrnl的功能 研究发现，运动和寒冷环境可促进肌肉和脂肪组织生成Metrnl[7]。在对小鼠进行去训练和再训练实验后发现，去训练后小鼠肌肉中的Metrnl水平恢复至运动前状态[8]，进一步说明肌肉中的Metrnl水平是动态变化的，运动与Metrnl水平具有显著相关性。Metrnl在体内分布广泛，在血液、脂肪、肌肉、血管、神经、心、肝、脾、肺、肾、胰腺、肠道以及骨中均能检测到Metrnl表达，且Metrnl在改善代谢、免疫调节、神经发育、骨形成等方面均具有重要作用[5,9-10]。

2 Metrnl在糖脂代谢中的作用

2.1Metrnl在糖代谢中的作用

2.1.1促进葡萄糖摄取 有研究发现，当肌肉收缩时Metrnl的分泌会增加，Metrnl表达增加可以一种AMP依赖的蛋白激酶α2的方式增加葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的抑制转录因子组蛋白去乙酰化酶5(histone deacetylase 5，HDAC5)的磷酸化，而磷酸化后的HDAC5可与14-3-3蛋白相互作用，并将HDAC5隔离在细胞质中，使HDAC5对GLUT4的抑制作用丧失，促进GLUT4的转录激活，从而增加细胞对葡萄糖的摄取，促进葡萄糖从细胞外进入细胞内，并经过复杂的生物化学反应产生能量，最终达到降低血糖水平、维持机体葡萄糖稳态的目的[11]。这一过程很好地利用了葡萄糖为机体供能，减少了葡萄糖在体内蓄积带来的不良影响。

2.1.2改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌的胰岛素相对不足是导致2型糖尿病患者血糖水平失衡的重要原因[12]。有研究发现，血清Metrnl水平与胰岛素抵抗相关[13]，与胰岛β细胞功能无关[14]。表明Metrnl调节糖代谢主要是通过影响胰岛素抵抗，而非干扰胰岛β细胞对胰岛素的分泌。由此可知，Metrnl表达水平对1型糖尿病患者无影响。

有研究对脂肪细胞特异性过表达Metrnl小鼠与脂肪细胞特异性Metrnl基因敲除小鼠进行葡萄糖耐量实验，结果发现，脂肪细胞特异性Metrnl基因敲除可加重由高脂饮食引起的小鼠胰岛素抵抗，而脂肪细胞特异性过表达Metrnl可防止因高脂饮食或瘦素缺乏引起的小鼠胰岛素抵抗；进一步研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ抑制剂或过氧化物酶体增殖物激活受体γ基因敲除均可阻断Metrnl的胰岛素增敏作用，提示脂肪细胞Metrnl可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ途径改善由高脂饮食引起的胰岛素抵抗，因此Metrnl可作为内在的胰岛素增敏剂[4]。该实验为临床治疗2型糖尿病提供了新的思路和靶点。

2.2Metrnl在脂代谢中的作用

2.2.1影响血脂成分及水平 有研究对Metrnl基因全身敲除小鼠、Metrnl基因肠道特异性敲除小鼠、Metrnl基因肝脏特异性敲除小鼠体内的血脂成分进行分析发现，在正常饮食情况下，小鼠体内的血脂水平未出现显著变化，但在高脂饮食喂养后，除Metrnl基因肠道特异性敲除小鼠的血清脂质参数无变化外，Metrnl基因全身敲除小鼠和Metrnl基因肝脏特异性敲除小鼠体内的血脂水平均出现不同程度的改变[15]。可见，当机体受到外来因素(如长期高脂饮食破坏机体自身平衡)刺激时，Metrnl会影响血脂水平；而当机体处于稳定状态时，Metrnl不会对血脂进行调节。研究者通过分析Metrnl基因全身敲除小鼠、Metrnl基因肠道特异性敲除小鼠、Metrnl基因肝脏特异性敲除小鼠体内各种血脂成分改变的程度，得出：①Metrnl基因全身敲除可提高小鼠血液中的三酰甘油水平，且该过程不是通过肝脏或肠道介导；②Metrnl基因敲除引起高密度脂蛋白胆固醇水平降低的程度显著高于总胆固醇水平降低的程度，考虑到高密度脂蛋白胆固醇的抗动脉粥样硬化作用，Metrnl基因敲除可能会对脂代谢产生不利影响；③由于Metrnl基因肝脏特异性敲除小鼠与Metrnl基因全身敲除小鼠低密度脂蛋白胆固醇水平降低的程度不同，除肝脏和肠道外，还有其他组织参与了Metrnl对低密度脂蛋白胆固醇代谢的调节作用[15]。不同组织中的Metrnl可能对机体产生不同程度的影响，甚至是相反作用。该实验创新性地利用不同组织Metrnl基因敲除小鼠作为研究对象，通过对照研究从更加精细的组织层面探究Metrnl在脂代谢中的作用，可以为后续研究提供借鉴。总之，Metrnl能够有效调节血脂水平，影响脂质代谢。

2.2.2减少脂肪堆积 脂肪堆积可释放多种细胞炎症因子、脂肪因子和血管活性肽，导致多种代谢性疾病的发生。Rao等[7]利用实时荧光定量核酸扩增检测系统发现，在骨骼肌和心肌中Metrnl水平较高。有研究发现，在高脂饮食喂养下，运动后小鼠肌肉中的Metrnl水平显著升高，同时脂肪组织中的Metrnl、酰基辅酶A氧化酶1和甘油单酯脂肪酶水平也显著升高，均有利于脂肪代谢分解，提示运动诱导的肌肉Metrnl可以通过增加脂肪组织中的Metrnl水平有效减少脂肪积累，显著降低脂肪质量，改善全身组织的代谢[16]，这也为运动减脂提供了新的理论依据。与皮下脂肪水平相比，内脏脂肪堆积对心脑血管等慢性疾病的风险更大，如有研究对我国2型糖尿病患者血清中的Metrnl水平和内脏脂肪面积进行测定发现，2型糖尿病患者血清中的Metrnl水平与内脏脂肪肥胖呈负相关[17]。但这一结论仅基于2型糖尿病患者，其他单纯性肥胖患者的Metrnl水平与内脏脂肪肥胖的关系需进一步探索。

2.2.3促进白色脂肪棕色化 哺乳动物的脂肪组织主要包括白色脂肪组织和棕色脂肪组织。在一定条件下，白色脂肪组织具有产生棕色脂肪细胞的能力，这一过程被称为“白色脂肪棕色化”或“褐变”[18]。白色脂肪棕色化对于体内抗寒、增加能量消耗、预防肥胖、改善代谢等均具有重要意义，因而受到广泛关注[19]。研究发现，在运动或寒冷条件下，肌肉和脂肪组织生成的Metrnl可以通过刺激嗜酸粒细胞分泌白细胞介素-4和白细胞介素-13，增加解偶联蛋白-1的表达[7]。解偶联蛋白-1是一种线粒体质子载体解偶联蛋白，可以解除氧化磷酸化，使线粒体的能量以热的形式消散[20]，而不是以脂肪的形式蓄积。因此，Metrnl在一定程度上可促进白色脂肪棕色化，达到刺激能量消耗的目的。

3 Metrnl在糖脂代谢相关疾病中的作用

3.1Metrnl与肥胖 研究发现，与健康人相比，肥胖患者的Metrnl水平较低[21-22]，但在经腹腔镜袖状胃切除术等减肥手术治疗后，肥胖患者的Metrnl水平显著升高[22]。然而，也有实验得出了相反结论。如有研究者通过构建普通饮食与高脂饮食小鼠模型进行对照实验，并检测小鼠各个器官中Metrnl的表达水平，结果显示，高脂饮食可特异性升高小鼠白色脂肪组织中的Metrnl水平，而对小鼠肝、肾、骨骼肌、结肠等器官组织中的Metrnl表达水平无显著影响，因此认为肥胖可特异性引起脂肪组织中Metrnl表达上调，在体内可能存在反馈调节通路改善代谢[23]。另有研究者通过对阿拉伯人群和肥胖儿童的临床调查统计也得出了类似结论，即肥胖患者体内的Metrnl水平显著高于非肥胖人群[24-25]；同时，在对肥胖儿童脂肪细胞的研究中也发现，Metrnl可以抑制脂肪细胞分化，使脂肪生成数量减少，但脂肪细胞体积增大[25]。总之，在肥胖人群中Metrnl的表达水平可能与年龄、种族差异或地理环境等因素有关，未来还需更具体、更全面的临床数据进行验证。

3.2Metrnl与2型糖尿病 目前关于血清Metrnl水平与2型糖尿病的关系尚无定论。有研究者认为，糖尿病患者血清Metrnl水平显著低于非糖尿病患者[26-28]，且合并糖尿病肾病患者体内的Metrnl水平更低[28]。因此，Metrnl可作为前期预测糖尿病及其并发症发生风险的有效标志物[21]。另外，在长时间的降糖治疗后，随着血糖水平的控制Metrnl水平可能会升高[26]，因此Metrnl与血糖水平可能存在动态相关性，可作为糖尿病临床疗效的监测指标。然而，也有研究发现，2型糖尿病患者血清Metrnl水平显著升高[13，29]。

鉴于Metrnl在调节糖代谢中的相关功能，已有实验利用重组Metrnl探究Metrnl在治疗2型糖尿病中的作用。如有学者以高脂饮食喂养的Metrnl基因敲除小鼠为研究模型，结果发现，急性静脉注射重组Metrnl无降糖作用，静脉注射Metrnl 1周也无法改善因脂肪细胞Metrnl缺乏而加剧的胰岛素抵抗[4]。但有报道显示，腹腔注射重组Metrnl可改善高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠的葡萄糖耐量，对2型糖尿病的治疗有益[11]。可见，外源性给予Metrnl维持血糖平衡是否有效取决于给药剂量和给药方式等因素，未来需进一步研究Metrnl的有效浓度曲线及其在人体内代谢或吸收的途径，以达到良好的疗效。

3.3Metrnl与冠心病 临床资料分析发现，随着冠心病患者狭窄血管数目的增加，血清Metrnl水平降低；同时，随着冠状动脉狭窄严重程度的提高，血清Metrnl水平也降低[30]。另外，与健康人相比，心肌梗死患者血液中的Metrnl水平也降低[10]。提示血清Metrnl水平与冠心病的发生及严重程度显著相关，且病变程度越严重，Metrnl水平越低。

冠心病的基本病理改变为冠状动脉粥样硬化[31]，而血管内皮细胞损伤是发生动脉粥样硬化的早期关键性环节。有研究者发现，Metrnl在血管内皮有非常明显的连续分布，同时血管内皮细胞也可分泌Metrnl；后期，该实验组还构建了血管内皮细胞Metrnl和载脂蛋白E双敲除小鼠模型，并通过主动脉油红O染色比较主动脉粥样斑块的大小，同时通过检测促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达水平比较内皮的炎症损伤程度，结果发现，与具有动脉粥样硬化易感性质的载脂蛋白E敲除小鼠相比，血管内皮细胞Metrnl和载脂蛋白E双敲除小鼠的内皮损伤、炎症细胞浸润和慢性炎症更严重[10]。表明Metrnl对于冠心病高危人群可能有积极的预防和保护作用，可延缓病变进展。

Metrnl对冠心病的影响除与Metrnl能够改善糖脂代谢有关外，还可能与Metrnl的抗炎作用有关。研究表明，Metrnl在黏膜组织、皮肤和活化的巨噬细胞中均高表达[32]。骨髓巨噬细胞(即M2型巨噬细胞)生成Metrnl的过程可能受到多种细胞因子的调节，如被肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-17α、白细胞介素-12和白细胞介素-4诱导，被γ干扰素和转化生长因子-β抑制[33]。同时，Metrnl水平升高还可反过来促进脂肪组织M2型巨噬细胞的替代激活，使抗炎细胞因子相关基因的表达增加，减轻组织的炎症反应，因此除调节糖脂代谢外，Metrnl还可通过延缓动脉粥样硬化中的炎症反应进程，对血管内皮起到保护作用[7]。鉴于Metrnl在血管壁的分布特点以及Metrnl的抗炎作用，进一步对Metrnl进行深入研究可能为其他血管炎症性疾病的治疗提供新思路。

心肌缺血再灌注损伤是影响急性心肌梗死患者预后的重要因素。Metrnl可通过激活AMP活化的蛋白激酶-p21激活激酶2信号通路抑制炎症，减轻内质网应激反应，从而减少心肌缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡[34]。

3.4Metrnl与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD) NAFLD是指除了酒精与其他明确的能够引起肝损伤的因素导致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD不仅是导致隐源性肝硬化的重要原因，还与某些肝外疾病(如心血管疾病、慢性肾脏疾病和2型糖尿病)的发生风险相关，与单纯脂肪变性患者相比，NAFLD患者发生此类肝外疾病的风险更高[35]。因此，尽早准确预测NAFLD的发生风险对防治肝硬化或其他肝外疾病具有重要意义。研究证明，胰岛素抵抗和脂肪因子与NAFLD的发病密切相关[36]。有学者选取NAFLD患者和同期体检的健康者进行病例对照研究，通过多因素Logistic回归分析发现，患者血清Metrnl水平降低是NAFLD发生的独立危险因素[37]。但该研究仅为横断面研究，血清Metrnl水平与NAFLD的关系或作用机制并未明确，应进一步探索。

4 小 结

Metrnl是一种新型脂肪因子，近年来备受关注。其在皮下脂肪组织中含量较高，同时运动及寒冷条件也可促进机体产生Metrnl。Metrnl可以通过多种途径改善机体糖脂代谢，且不同组织的Metrnl可能具有不同功能。Metrnl与众多慢性代谢性疾病的发生、发展相关，有望成为糖脂代谢类疾病治疗的新靶点或监测指标。目前Metrnl在肥胖和2型糖尿病患者体内的表达水平仍存在争议。目前，通过外源性给予重组Metrnl治疗2型糖尿病尚未有合适的给药途径和给药剂量。未来可通过研究Metrnl在其他糖脂代谢类疾病中的表达水平及作用机制，进一步挖掘Metrnl在改善糖脂代谢中的作用。