动物脂肪组织相关调节转录因子SREBP-1c、PPARγ、LXRα和UCP1 的研究进展

钟亮

[河南省洛阳市兽药饲料(动物产品) 质量检验监测中心 471000]

1 固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）

固醇调节元件结合蛋白1（Sterol regulatory element binding protein-1,SREBP1）是一种DNA 结合蛋白，是哺乳动物体内重要的和转录因子之一，调节细胞膜中的胆固醇浓度，使之能保持动态平衡，通过调节反馈系统主要参与调控内源胆固醇、脂肪酸与磷脂、甘油三酯的生物合成及代谢[1]。固醇调节元件结合蛋白1 可以促进动物体内脂肪酸的从头合成，从而可以通过调控固醇调节元件结合蛋白1 调控反刍动物体内有益脂肪酸的成分及含量。脂肪细胞分化是一个由分化转录因子调控的复杂过程。以激素刺激激活C/EBPα 和PPARγ 的表达，被激活的C/EBPα 和PPARγ 反过来再激活和调节更多基因，最终影响脂肪细胞的分化[2]。

有研究表明，敲除SREBP-1c 基因的小鼠，其与脂肪生成的相关基因乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰辅酶A 去饱和酶（SCD）基因的mRNA 表达水平都有一定程度的降低。提示SREBP-1c 在机体脂肪合成这一复杂机制中存在与其他基因的相互作用。研究证实，SREBP-1c 的调控主要发生在转录水平，在转SREBP-1c 基因小鼠体内，其肾脏皮质细胞有明显的TG 沉积，并且能检测到SREBP-1c 基因的mRNA 的表达，暗示SREBP-1c 可能间接参与脂肪的生物合成和代谢[3]。对啮齿类动物研究表明，日粮营养水平的变化调控肝脏组织、白色脂肪组织及骨骼肌中SREBP-1c 的表达。在降低能量摄入期间，SREBP-1c 的表达被抑制；但当动物饲喂高碳水化合物日粮时，SREBP-1c 表达显著增加。研究结果显示，在培养牛胎儿骨骼肌成纤维细胞时，SREBP-1c 基因的过量表达可以增加成纤维细胞内脂肪的合成，证实了哺乳动物细胞内脂肪的代谢与SREBP-1c 基因的表达直接相关[4]。

2 过氧化物酶体增殖物激活受体PPARγ

过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）是一种由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族成员，其中的亚型之一PPARγ 主要在哺乳动物脂肪和乳腺组织中表达，在白色脂肪组织中高度表达，是脂肪细胞特异性分化转录因子[1]。具有脂肪细胞专一性，在大多数脂肪细胞特异基因表达之前被诱导。主要控制脂肪的存储和释放，调节机体能量平衡和胰岛素抵抗，促进脂肪细胞基因的表达，在脂肪细胞分化早期过程中起到重要的正向调节作用。

过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPARs）家族，是一类由配体激活的核转录因子。主要参与脂肪细胞分化，调控脂类和糖的代谢等多种过程。研究表明，它与心血管疾病、糖尿病、肥胖和某些肿瘤细胞的生长有密切关系。PPARs 家族有PPARα、PPARβ、PPARγ3 种亚型，其配体为过氧化物体增殖剂、游离脂肪酸等[5]。其中PPARγ 的天然配体来源于植物和机体代谢产物。PPARα、PPARβ、PPARγ 这3 中亚型分布在动物体内的不同器官中，其功能也不尽一致。PPARγ 有可以分为γ1 和γ2 两种亚型，主要存在于脂肪组织和免疫系统，PPARγ与脂肪代谢关系密切，PPARγ2 主要表达脂肪组织中，它是脂肪细胞分化的关键因子。PPARγ 被激活后，细胞会表现出形态学变化（如脂肪细胞体积变大）、脂肪积累及获得胰岛素敏感性等。研究表明，在促进脂肪细胞分化方面，PPARγ 既是必需的也是充分的[5]。研究发现，PPARγ 与肌肉组织LPL 的表达密切相关，提示PPARγ 参与肌肉组织的脂肪酸代谢，可以通过促进生脂基因的转录达到促进脂肪细胞生脂的目的[5]。

前人研究发现，畜禽肌内脂肪含量的主要影响基因包括心脏型脂肪酸结合蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体，猪肌内脂肪含量也受到PPARγ 基因多态性的影响，且影响作用显著。对约克夏、杜洛克、长白、汉普夏猪的研究发现，其日增重、肌肉嫩度简介受到PPARγ 的影响。通过对湖羊肌肉组织的RT-q-PCR 研究发现，随月龄增长，虽然湖羊肌肉组织各部位PPARγ 表达量不同，但都有先上升或下降的共同点，在脂肪组织发育早期对肌内脂肪含量产生影响，促进脂肪细胞的分化。

3 肝脏X 受体LXRα

肝脏X 受体（LXR）是核受体超家族的主要成员之一，与代谢、免疫等众多生理过程密不可分，LXR 是由含氧固醇激活的核激素受体，在肝脏中高度表达。被激活后可以提高奶牛的乳脂率，并可以降低组织炎症反应，是多种疾病防治的潜在靶点。

LXRα 能诱导肝脏中SREBP-1c 及生脂基因的表达。试验表明，敲除LXRα 的动物，检测SREBP-1c、FAS、ACC 和SCD-1 的表达可以发现，这几个基因的表达量下降，可以看出，LXRα 能直接或间接的诱导FAS、ACC 的表达。另有研究发现，敲除小鼠的SREBP-1c 基因后，小鼠以LXRα 激动剂处理，其生脂基因的表达未发生明显变化，这表明LXRα 诱导生脂基因的表达过程需要SREBP-1c。

在肝脏组织中，LXR 可以通过上调葡糖转运蛋白4 阻碍肌肉组织和脂肪组织中葡萄糖的生成，还可以抑制糖代谢。胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是2 型糖尿病的主要病因，另有研究表明，胰岛素可以通过激活LXR 促进其分泌，内源性LXR 被激活可以降低血糖浓度，从而改善2 型糖尿病的症状。激活的LXR 可以通过调节LPL 基因的表达量调节细胞的胆固醇代谢，并且与硬脂酰辅酶A 去饱和酶作用，上调SCD，使饱和脂肪酸去饱和转变为不饱和脂肪酸，从而可以使有益脂肪酸在动物机体内累计。还有研究表明，LXRα 基因的表达也可以由PPARγ诱导。LXR 是被认知的机体脂质合成的调控代谢因子，前人研究表明，LXR 激动剂可以促进乳腺上皮细胞ABCG1 表达，能促进奶牛体内脂肪酸的从头合成，激活LXR 进而提高奶牛乳脂率和牛奶品质的具体代谢机制是提高奶牛动物性产品的一个研究方向。试验发现，激活LXRα 能明显抑制奶牛和小鼠乳腺上皮细胞释放的炎症因子，降低乳腺炎症的症状并起到保护作用。

4 解偶联蛋白UCP1

解偶联蛋白（Uncoupling protein,UCPs）是线粒体内膜上具有跨膜转运作用的载体蛋白，能调节动物体的能量代谢、脂肪沉积和脂肪酸氧化，是近年来哺乳动物的研究热点之一。主要在棕色脂肪组织中表达，但其表达也存在部位差异。解偶联蛋白家族中的解偶联蛋白1（UCP1）主要分布在哺乳动物的棕色脂肪组织中，与动物体棕色脂肪、白色脂肪的储存分布重要相关。棕色脂肪组织（Brown adiposetissue,BAT）存在于所有哺乳动物中，并且在幼小哺乳动物体中的含量要高于成年哺乳动物，棕色脂肪组织是调控哺乳动物体非战栗性产热（Nonshvering thermogenesis,NST）的主要来源。UCP1 主要在棕色脂肪组织中表达，最近研究发现，UCP1 也在白色脂肪组织中少量表达；而UCP2 几乎在所有组织中均有表达；UCP3 主要在骨骼肌中表达；UCP4 和UCP5 主要在脑组织中表达。由于UCPs 家族在各组织中的表达存在差异，暗示其在不如动物体各组织中的功能也不尽相同。

有研究表明，动物肌内脂肪含量与UCP 基因的表达有一定相关性。在西门塔尔牛的肌肉组织、脂肪组织和内脏组织中，UCP 基因均有一定表达，但UCP1 在背最长肌中的表达量高于其他组织并高于UCP2 和UCP3 的表达量。这可能是因为UCP1 主要与产热、维持动物体温有关，而UCP2 和UCP3 则参与了机体脂肪代谢等生理功能。研究发现，UCP1 对绵阳后腿和腰部的瘦肉比例有一定影响，并对鸡的胴体重、日产蛋比例及牛的热胴体重、背脂肪厚度产生影响。此类研究结果表明，UCP1 基因在动物生产性能方面也有一定的影响作用。

5 小结

动物体的脂肪合成与代谢是近年来的研究热点，脂肪合成主要在肝脏组织和脂肪组织中进行，通过一系列相关基因的表达调控和转录因子的生物功能，最终代谢成为动物性产物。研究分析这些合成和代谢机制能明确在脂肪合成代谢过程中，中间产物的去向和代谢终产物所需要的底物来源，进而为人们有意向的调控脂肪存储部位提供理论性依据，为实现通过营养调控生产功能性动物产品具有重要意义。