围手术期过敏反应药物因素分析

王瑛琦，汪小海，陈洁，葛卫红

(南京大学医学院附属鼓楼医院1.麻醉科；2.药学部，南京 210008)

围手术期药物过敏反应可发生在围手术期任何阶段，其机制可分为：①免疫性过敏反应，为Ⅰ型过敏反应(也称为即刻过敏反应)，主要由过敏原与肥大细胞和嗜碱粒细胞上的免疫球蛋白E(IgE)抗体特异性相互作用后释放组胺、白三烯和类胰蛋白酶、蛋白多糖和血小板激活因子等活性递质导致；②非免疫性过敏反应，也称为类过敏反应，由变应原直接与肥大细胞相互作用发生脱颗粒释放组胺，无需预先过敏以及免疫性抗体介导，发生发展迅速[1-2]。因患者无法提供不适主诉，覆盖无菌手术被单常影响麻醉医生早期发现过敏反应的皮肤症状，可能延误治疗，有些患者过敏反应发现时可能已属严重过敏反应，因此围手术期过敏反应是围手术期严重并发症[3-4]。英国第六次国家调查(the 6th National Audit Project，NAP6)发现，英国围手术期药物过敏反应发生率约1：10 000，其中发生率最高的药物为抗菌药物(48%)，其次是肌松药(25%)、氯己定(9%)以及专利蓝五号钙盐(3.4%)[5]。我国围手术期过敏反应总发生率约1.5：1000[6]，2011年发布的《围手术期过敏反应诊治专家共识》认为，我国围手术期药物过敏反应的致敏药物主要为肌松药、抗菌药物、胶体、脂类局部麻醉药、血液制品和鱼精蛋白等[7]。一项回顾性围手术期严重药物过敏反应病因诊断分析发现，肌松药是我国最为常见的致敏药物，其次为氯己定、镇静催眠药、抗菌药物、琥珀酰明胶[8]。本文对国内外引发围手术期过敏反应的药物进行分析。

1 肌松药

按照作用机制，可将肌松药分为中枢性肌松药和骨骼肌肌松药。骨骼肌肌松药按作用机制不同又可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药[9]。氨基甾体类非去极化肌松药如泮库溴铵等是低分子量分子，具有半抗原性质，可通过分子结构上的季铵基团激活B淋巴细胞产生特异性抗体IgE，激活嗜碱粒细胞或肥大细胞，引发Ⅰ型变态反应[10]。季铵基团是共有分子结构，因此肌松药之间存在交叉过敏反应。清洁剂等化学品因分子结构含季铵基团，与肌松药之间可能存在交叉过敏反应[11-12]。琥珀胆碱和苄异喹啉类肌松药如阿曲库铵可能通过两种途径引发类过敏反应：①药物直接激活肥大细胞或嗜碱粒细胞发生类过敏反应；②激活补体系统后，通过活化的补体片段(如C3a、C5a)与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面特异性受体相结合后发生类过敏反应[10]。舒更葡糖是一种新型肌松拮抗剂，有学者认为舒更葡糖可用于治疗罗库溴铵所致过敏反应[13]，但有研究发现舒更葡糖可与罗库溴铵形成罗库溴铵-葡聚糖聚合物，引发过敏反应[14]。因此，对于按照过敏性休克指南治疗效果不佳的罗库溴铵所致过敏反应，舒更葡糖可作为治疗药物，但具体用药时机和用药剂量仍需进一步实验证明。

肌松药是我国围手术期最常见致敏药物，根据过敏反应发生率高低可将肌松药分为高危肌松药(过敏反应发生率>40%)，如琥珀胆碱、筒箭毒；中危肌松药(过敏反应发生率20%～40%)，如维库溴铵、顺式阿曲库铵、阿曲库铵和米库溴铵；低危肌松药(过敏反应发生率约为10%)，如泮库溴铵、罗库溴铵[15]。一项回顾性分析发现，顺式阿曲库铵是目前我国围手术期最常导致严重过敏反应的肌松药[7-8]，这可能与顺式阿曲库铵在我国广泛使用有关。

不同国家和地区围手术期肌松药过敏反应发生率存在差异，法国为1：5500，挪威为1：5200[16]。在法国、挪威、比利时、英国和西澳大利亚州，肌松药是围手术期主要过敏物质；在挪威，琥珀酰胆碱是最常导致过敏发应的肌松药；在西澳大利亚，有56%肌松药过敏反应由罗库溴铵导致；罗库溴铵和琥珀酰胆碱是法国发生围手术期过敏发应最常见的肌松药，罗库溴铵与其他肌松药之间交叉过敏反应的发生率显著高于琥珀酰胆碱[17-20]。罗库溴铵和阿曲库铵是英国最常导致围手术期过敏反应的肌松药[21-22]。不同国家麻醉过程中使用的肌松药不同，可能影响过敏反应发生率。一项回顾性分析发现，舒更葡糖和罗库溴铵是日本围手术期导致过敏反应最常见的药物，这可能与日本广泛使用舒更葡糖和罗库溴铵有关[23]。有研究认为，肌松药是法国和挪威围手术期主要致敏物质的原因可能与广泛使用福尔可定有关。福尔可定含季铵基团，可与肌松药发生交叉过敏反应，增加肌松药过敏风险[1，24]。在挪威，随着福尔可定的使用减少，肌松药所致围手术期过敏反应发生率也显著下降[25]。

2 抗菌药物

β-内酰胺类抗菌药物包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单内酰胺类，因β-内酰胺环是共有分子结构，所以β-内酰胺类抗菌药物之间存在交叉过敏反应可能[26]。具有相同侧链结构的抗菌药物之间可能存在交叉过敏反应。荟萃分析表明，第一代头孢菌素与青霉素含有相同侧链，所以二者发生交叉过敏反应风险增加，第二代和第三代头孢菌素与青霉素之间交叉过敏反应少见[27]。头孢菌素可导致Ⅰ型过敏反应和类过敏反应，皮肤症状是最常见临床症状；此外，头孢菌素所致非即刻过敏反应临床症状还包括药物热和其他器官特异性反应等[28]。万古霉素所致过敏反应为红人综合征，属于类过敏反应，多发生于静脉注射万古霉素5～10 min内，与输注速度及剂量相关[17]。喹诺酮类抗菌药物所致过敏反应以皮肤症状多见，现有研究表明第一代和第二代喹诺酮类抗菌药物之间交叉过敏反应较常见，但第三代和第四代喹诺酮类抗菌药物之间较少发生交叉过敏反应[29]。

我国一项回顾性分析发现，头孢菌素是最常引发围手术期过敏反应的抗菌药物[6]。现有研究认为，头孢菌素中的高分子杂质是主要过敏原，可通过提高生产工艺、改善药品包材和储存、降低高分子杂质含量降低过敏反应发生，国外采用高分子材料涂膜，减少包材丁基胶塞与抗菌药物之间的化学反应，降低了抗菌药物过敏反应的发生[30-31]。皮肤试验是β-内酰胺类抗菌药物导致速发型变态反应诊断的一线方法，术前询问患者过敏史及术前皮试可减少术中抗菌药物过敏反应发生[32-33]。

抗菌药物是西班牙、英国和美国围手术期导致过敏反应的最常见药物，其中头孢菌素是主要药物[5，34-35]。研究表明，在法国，头孢菌素是除肌松药外最常导致患者围手术期过敏反应的药物[19]。在英国，近期有研究表明替考拉宁是最常引发过敏反应的抗菌药物[5]。头孢唑林是日本围手术期最常导致过敏反应的抗菌药物，可能与头孢唑林在围手术期的广泛使用有关[23]。

3 静脉麻醉药和镇静催眠药

丙泊酚为临床广泛应用的烷基酸类短效静脉麻醉药，现有研究认为其赋形剂可引发类过敏反应，临床症状与血液中组胺浓度相关[36]。总结我国报道的丙泊酚所致过敏反应，临床表现可分为3类：①皮肤荨麻疹型，以单纯皮肤过敏表现为主；②过敏性休克型，为Ⅰ型变态反应，临床较少见，除皮肤过敏症状外，伴有休克表现；③支气管痉挛型。表现为过敏性休克，同时伴有急性喉水肿、支气管痉挛。丙泊酚可介导肺肥大细胞释放组胺，患者出现呼吸困难、吸气性喉鸣音、三凹征，严重者可发生急性肺水肿，气管插管时可见明显喉头、会厌、声带水肿，要求临床医生须在稳定患者生命体征基础上立即气管插管，保持气道通畅[37-40]。有学者认为丙泊酚含有大豆油、卵磷脂等成分，应禁用于对大豆、花生和鸡蛋过敏人群，但现有研究发现，丙泊酚精炼过程会去除过敏性蛋白质，其所致过敏反应与对大豆、花生和鸡蛋过敏之间不存在临床相关性[41]。

我国一项回顾性研究发现，有16.7%的患者术中可因镇静催眠药发生严重围手术期过敏反应[8]。目前我国有多例围手术期使用丙泊酚后发生过敏反应的病例报道，严重者甚至出现急性肺水肿和过敏性休克[37，39]。巴比妥类镇静催眠药所致过敏反应偶有发生，现有病例报道苯巴比妥钠可通过过敏淋巴细胞介导Ⅳ型超敏反应发生，主要表现为皮肤症状，严重者可影响多个器官系统功能，危及患者生命[42]。我国目前咪达唑仑所致过敏反应病例报道少见[43]。

咪达唑仑所致围手术期过敏反应在英国和美国罕见[5，35]。在法国，镇静催眠药引发的过敏反应仅占围手术期药物过敏反应的2.2%，其中氯胺酮和丙泊酚为导致围手术期过敏反应的常见镇静催眠药物[19]。澳大利亚的一项回顾性分析发现，丙泊酚常导致围手术期过敏反应，发生率仅次于肌松药[44]。

4 阿片类药物

阿片类镇痛药物的过敏反应极为罕见，该类药物可通过激活肥大细胞或嗜碱粒细胞释放组胺等递质导致类过敏反应，较少危及患者生命，以皮肤症状为主。皮肤测试诊断因易得出阴性结果而不用于临床诊断[38，45]。

我国阿片类药物所致围手术期过敏反应病例罕见，阿片类镇痛药所致过敏反应仅占围手术期严重药物过敏反应的2%[8]。

在英国，阿片类药物所致围手术期过敏反应较少见[22]。法国第十次麻醉超敏反应流行病学调查发现，阿片类药物所致过敏反应仅占围手术期过敏反应的1.4%[19]。在法兰德斯，芬太尼所致围手术期过敏反应罕见[46]。尽管阿片类药物所致围手术期过敏反应较少见，但严重者可危及患者生命，应引起临床医生重视。

5 胶体溶液

羟乙基淀粉化合物(hydroxyethyl starch，HES)是由支链淀粉衍生的合成聚合物，其药效学特性和不良反应取决于分子量[38]。高分子量右旋糖酐所致过敏反应(dextran-induced allergic reactions，DIAR)由IgG类葡聚糖免疫性复合物介导，重度DIAR可导致患者支气管痉挛、心跳呼吸暂停甚至死亡[38]。琥珀酰明胶是围手术期常用血浆胶体代用品，过敏反应多发生在用药后30 min内，严重者可导致过敏性休克。研究发现，半乳糖-α(1，3)-半乳糖可能为琥珀酰明胶抗原决定簇，这导致有聚明胶肽或动物蛋白过敏史的患者成为琥珀酰明胶过敏的高危人群。麻醉前麻醉医生应仔细询问患者过敏史，必要时可行皮肤点刺实验[47-48]。

在我国，琥珀酰明胶可导致围手术期严重过敏反应，发生率约5.6%[8]。研究认为，最常导致过敏反应的胶体为琥珀酰明胶，其次是右旋糖酐。羟乙基淀粉过敏反应发生率最低，是围手术期较为安全的胶体溶液[49]。

英国的研究表明，尽管琥珀酰明胶所致围手术期过敏反应较少见，但可导致严重后果，甚至导致患者死亡[22]。在法兰德斯，胶体所致围手术期过敏反应也极为少见[46]。

6 鱼精蛋白与抑肽酶

鱼精蛋白是一种强碱性阳离子多肽，主要用于逆转肝素抗凝作用，可引发3种类型过敏反应：①由抗原抗体反应介导的过敏毒素反应；②激活补体系统引发即刻过敏反应；③迟发型过敏样反应，死亡率高，无法预测，常危及患者生命，临床主要表现为非心源性肺水肿和全身广泛组织器官水肿[50]。严重的类过敏反应表现为支气管痉挛、肺动脉高压以及致命的低血压[38]。

鱼精蛋白所致过敏反应约占我国心脏手术过敏反应的2.7%～5.8%[51]。在英国，鱼精蛋白所致围手术期药物过敏反应罕见[5]。

抑肽酶是一种天然丝氨酸蛋白酶抑制剂，广泛应用于临床减少失血，降低患者输血需求，过敏反应主要由IgG和IgE抗体介导[52]，临床表现为皮肤反应、低血压或心动过缓，严重者甚至心跳骤停[53]。

抑肽酶所致围手术期过敏反应在我国发生率约为0.26%～5.88%[54]，在英国极为少见[5，21]。在德国，初次接触抑肽酶过敏反应发生率为0.09%，1个月内再次使用抑肽酶过敏反应发生率最高7.4%，但6个月后再次接触抑肽酶过敏发应发生率可降至0.8%[55]，术前应定量检测抑肽酶特异性抗体浓度，防止过敏反应发生。

7 氯己定

氯己定是临床广泛使用的高效防腐剂，分子结构上的氯胍位点是过敏位点，可导致Ⅰ型和Ⅳ型过敏反应，症状常在暴露后10～50 min出现，因此氯己定所致围手术期过敏反应常被忽视[56-57]。

尽管我国围手术期氯己定所致过敏发应病例报道较少，但有研究认为氯己定是我国第二位可导致围手术期严重过敏反应的原因，严重者可导致过敏性休克，危及患者生命[8]。

氯己定导致围手术期过敏反应常见于丹麦和英国，在美国和法国却极为少见[5，19，21，35，58-59]；在法兰德斯，有10.3%围手术期过敏反应由氯己定所致[46]。不同地区氯己定所致围手术期过敏反应发生率存在差异，可能解释为：①不同地区医务工作者对氯己定致敏性认知程度不同；②氯己定所致过敏反应严重程度轻重不等，氯己定所致过敏反应可仅表现为轻微的皮肤症状，易被忽视，经黏膜接触氯己定易导致严重过敏反应。在英国，氯己定所致围手术期过敏反应多见于泌尿外科手术[5]。

8 讨论

围手术期药物所致过敏反应在接触过敏药物后迅速起病，可累及呼吸、循环和消化等多个系统，严重者可危及患者生命[60]。肌松药是法国、中国、西澳大利亚州最常见的导致围手术期药物过敏反应的药物，而在英国和美国，抗菌药物是最常导致围手术期药物过敏反应的药物[5，18-19，35]。不同国家导致围手术期过敏反应的常见药物之间存在差异，可能的解释是：①不同国家和地区围手术期使用的药物或物质之间存在差异；②过敏反应的诊断标准及诊断方法不同；③人口统计学和遗传学特点可造成药物过敏差异，已有研究证明，基因遗传学对围手术期药物过敏反应存在影响[61]。