围手术期过敏性休克药物治疗研究进展

汤春艳，汪小海，陈洁，葛卫红

(南京大学医学院附属鼓楼医院1.麻醉科；2.药学部，南京 210008)

过敏反应是一种迅速发作、严重时可危及生命的全身性反应，主要是由于致敏原侵入机体刺激肥大细胞或者嗜碱粒细胞脱颗粒导致组胺、类胰蛋白酶、白细胞介素、一氧化氮和血小板活化因子(platelet-activating factor,PAF)等大量炎症递质释放[1]。这些炎症递质导致全身性毛细血管扩张，血浆外渗，有效血容量下降，最终可能导致过敏性休克。围手术期过敏性休克是围手术期药物或其他物质触发的一种严重的全身性过敏反应，抗菌药物、神经肌肉阻滞剂、氯己定、医用染料和胶体溶液等是主要的触发因素[2]。国内外研究表明，围手术期过敏反应的发生率为1/10 000～1/20 000，并且即使进行及时有效的救治，死亡率仍为1.4%～9%[2-4]。严重的呼吸和循环系统并发症是围手术期过敏性休克患者死亡的重要原因，因此也是急救治疗的重点。肾上腺素是一线治疗药物，几乎可以恢复围手术期过敏性休克引起的所有病理生理改变。一些研究将至少2次0.3 mg肾上腺素治疗无显著效果的过敏反应称为难治性过敏反应，其常见于围手术期[4]。当肾上腺素治疗效果不佳时可以根据患者的临床症状增加其他辅助药物治疗。如持续性低血压加用稳定循环的药物；难治性支气管痉挛加用支气管扩张药。近年来一些学者根据过敏性休克的发病机制，对通过阻断一氧化氮信号通路、钾离子通道或直接抑制Mas相关G蛋白偶联受体X2(Mas-related G protein-coupled receptor X2,MRGPRX2)和PAF受体而达到治疗作用的药物进行了研究。笔者对围手术期过敏性休克的药物治疗综述如下。

1 发病机制和治疗原则

尽管过敏反应表现出相似的临床特征，但是潜在的发病机制可能不同[1]，主要分为IgE介导和非IgE介导的过敏反应。IgE介导的过敏反应是最常见的发病机制。首先致敏原刺激机体产生大量特异性IgE抗体，IgE抗体和效应细胞上的高亲和力受体(FcεRⅠ)结合形成复合物，当同一抗原再次进入机体后和之前形成的复合物结合，促进肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，从而产生过敏反应。非IgE介导的过敏反应又分为免疫性和非免疫性过敏反应。前者通常由IgG或补体介导，而后者可以通过某些受体直接激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，例如G蛋白偶联受体。围手术期出现典型症状怀疑过敏性休克时，应根据治疗原则立即采取稳定呼吸和循环系统的治疗措施，以挽救患者生命。基本治疗原则包括：①快速识别过敏反应并立即停止可疑过敏药物的应用，停止手术，若为全身麻醉则使用最小剂量的吸入麻醉药；②寻求帮助并组织治疗团队；③检查和保护气道，吸入纯氧，必要时气管内插管进行机械通气；④快速输液，若低血压则抬高下肢；输入晶体液2 L，必要时重复；⑤应用肾上腺素[5]。

2 稳定循环的药物治疗

2.1肾上腺素 肾上腺素是非选择性肾上腺素能受体激动剂，几乎可以改善过敏反应导致的所有病理生理改变：其α受体激动作用可以使皮肤、黏膜血管收缩，降低毛细血管通透性，有利于消除支气管黏膜水肿；其β1受体激动作用产生正性变时和变力作用，使心脏收缩力增强，心率加快，心排血量增加；其β2受体激动发挥舒张支气管作用并能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质。围手术期过敏反应治疗的相关指南均推荐尽早静脉注射肾上腺素，当未建立静脉通路或静脉通路不通畅时，考虑肌内注射[4-6]。但也有研究表明，与肌内注射相比，静脉注射肾上腺素可能更容易过量从而引起严重并发症[7]。因此，在围手术期过敏性休克急救时，不仅要及时给药，还要重视药物剂量的选择和给药途径。由于伦理问题以及过敏性休克疾病本身的严重性，尚缺乏有关肾上腺素剂量的随机对照研究，初始剂量的选择多基于专家意见和病例报道。澳大利亚和新西兰麻醉过敏组围手术期过敏反应管理指南[5]建议根据围手术期过敏反应等级确定肾上腺素的初始剂量：1级过敏反应仅出现皮肤黏膜症状，无需肾上腺素治疗；2级过敏反应表现为多器官受累(黏膜皮肤症状合并低血压或支气管痉挛)，推荐的成人和0～12岁儿童静脉注射初始剂量分别为1：10 000浓度的肾上腺素20 μg、1：50 000浓度的肾上腺素2 μg·kg-1；3级表现为威胁生命的单器官或多器官受累，推荐成人和儿童静脉注射初始剂量分别为100～200 μg(1：10 000浓度)、4～10 μg·kg-1(1：50 000浓度)；4级为呼吸或心脏骤停，应遵循当地的高级生命支持指南予以治疗。对于成人围手术期3级过敏反应，疑似围手术期过敏反应的国际概述和共识(简称国际共识)[6]则推荐应用初始肾上腺素剂量50～100 μg。由于肾上腺素的治疗窗较窄，临床医生需要重视药物过量的可能性，尤其是在危及生命的严重围手术期过敏反应管理时。澳大利亚和新西兰麻醉过敏组围手术期过敏反应管理指南[5]指出麻醉期间出现的2～3级(中重度)过敏反应治疗的最主要措施是静脉注射肾上腺素，严密监测心血管反应，调整药物剂量(证据水平IV，推荐级别D)。肾上腺素首次注射后应根据需要每1～2 min重复1次，无效则增加剂量,若肾上腺素给药3次后仍无显著的治疗效果则应及时采用外周静脉连续输注肾上腺素[5-6]。当存在上呼吸道阻塞时，考虑肾上腺素雾化治疗[1]。研究表明，肾上腺素的延迟给药与过敏反应较高的死亡率密切相关，肾上腺素应用不足、过量以及不恰当的用药方式是引起不良反应的主要原因[7]。因此，发生围手术期过敏性休克时，不仅要快速诊断并尽早缓慢静脉注入肾上腺素，还要根据病情严重程度以及药物治疗效果调节给药剂量。

2.2其他血管活性药 肾上腺素应用后仍持续存在低血压时应考虑及时加用其他血管活性药，这已得到指南的支持并在临床实践中得以应用[5]。一项42例难治性过敏反应的病例报道显示，有21例(50%)患者又使用了其他升压药(包括血管加压素、去甲肾上腺素、间羟胺、多巴胺、甲氧胺)，其中13例使用血管加压素的患者中有8例在使用数分钟内逆转了难治性低血压[8]。英国一项对266例3～5级围手术期过敏反应的分析显示，几乎一半的患者加用了除肾上腺素以外的血管活性药[9]。但目前尚无研究表明具体哪种血管活性药治疗效果更好。

2.3胰高血糖素 胰高血糖素是胰岛α细胞产生的肽类激素，可以绕过β肾上腺素能受体直接激活腺苷酸环化酶，产生正性变力和变时作用。临床上已用于β受体阻断药过量的治疗[10]。对于长期服用β受体阻断药的围手术期过敏性休克患者，常规剂量的肾上腺素可能不能获得有效的临床治疗效果，在这种情况下，静脉注射胰高血糖素可能逆转难治性低血压[8，11]。胰高血糖素的这种治疗作用已在临床实践中得到证实。国际共识推荐服用β受体阻断药患者围手术期过敏反应期间，应考虑尽早静脉注射胰高血糖素1～2 mg，必要时重复应用，但并没有说明重复使用的时间[6]。

2.4亚甲蓝 围手术期过敏性休克可能导致一氧化氮信号通路的过度激活。一氧化氮由一氧化氮合酶氧化L-精氨酸产生，通过激活鸟苷酸环化酶增加环鸟苷酸单磷酸的合成，从而达到舒张血管、降低血压的作用。亚甲蓝是鸟苷酸环化酶的抑制剂，已有多项病例报道显示亚甲蓝成功治疗了过敏反应导致的难治性低血压，在亚甲蓝注射数分钟后血压迅速上升[8]。还有一份病例报道详细描述了亚甲蓝在血压正常的难治性过敏反应中的成功应用[12]。但是最近的一项动物研究表明，过敏性休克发生后单独应用亚甲蓝治疗并不能有效恢复低血压和提高生存率[13]。这项研究在静脉注射C48/80化合物诱导大鼠过敏性休克之前(预防)和之后(治疗)给予一氧化氮/环磷酸鸟苷途径抑制剂(亚甲蓝、N-硝基-L-精氨酸甲酯、靛蓝胭脂红)，从而达到预防和治疗效果。结果显示休克组血浆一氧化氮水平显著高于无休克组，过敏性休克预防组中仅靛蓝胭脂红预防组最终收缩压和过敏性休克组相比无明显提高，而过敏性休克治疗组最终收缩压均和过敏性休克组相似，无明显升高。因此，围手术期过敏性休克期间，亚甲蓝仅用于肾上腺素的补充治疗而不能单独应用。

3 缓解呼吸道症状

β2肾上腺素能受体激动药(如沙丁胺醇)和氨茶碱等药物可以缓解过敏反应引起的支气管痉挛和喘息症状，在临床实践中得到广泛应用，并且指南推荐其作为过敏反应的二线治疗[1]。严重情况下，可以通过静脉注射沙丁胺醇100～200 μg或连续静脉输注5～25 μg·min-1[14]。但在发生低血压的情况下应避免静脉给药，因为可能增加休克的严重程度 (血管平滑肌松弛，血管扩张，加重低血压)。

4 其他药物

4.1抗组胺药 组胺和靶细胞上的组胺受体结合，引起支气管平滑肌收缩、血管扩张、毛细血管和微静脉通透性增加，造成呼吸困难和血管性水肿。抗组胺药通过竞争性与组胺受体结合产生抗组胺作用，从而有助于缓解瘙痒、潮红、荨麻疹等皮肤症状。研究表明，过敏反应期间联合应用H1和H2抗组胺药可能比单独应用H1抗组胺药更有效[15]。但是抗组胺药在围手术期过敏性休克治疗中的作用有限，对低血压和上、下呼吸道阻塞等严重临床症状几乎无作用。因此，不推荐作为围手术期过敏性休克的急救药物，考虑用于严重过敏症状缓解但是仍持续存在皮肤症状的过敏反应[1]。需要注意的是，H1抗组胺药如马来酸氯苯那敏快速静脉注射可能导致低血压，需谨慎使用。

4.2糖皮质激素 糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用，广泛用于过敏反应的治疗。欧洲过敏反应登记处的数据显示，糖皮质激素仅次于肾上腺素，是第二个最常用于治疗严重过敏反应的药物[16]。但是尚无有力的证据证明糖皮质激素治疗围手术期过敏反应的有效性，因此其临床应用仍存在争议。支持应用糖皮质激素者认为其可以减轻过敏反应的严重程度并预防双相反应，然而近期一项基于31篇相关文献的系统性分析显示，并没有发现糖皮质激素在减轻过敏反应或者预防双相反应中的有效性，地塞米松、泼尼松龙、氢化可的松等药物与过敏双相反应也没有发现相关性[17]。糖皮质激素起效慢，而且可能延误肾上腺素的治疗。因此，不推荐将糖皮质激素作为围手术期过敏性休克的首选急救治疗药物，但是推荐在充分肾上腺素治疗和液体复苏后再静脉使用糖皮质激素[18]。

4.3舒更葡糖 舒更葡糖是一种改良的γ-环糊精，主要用于拮抗类固醇非去极化神经肌肉阻滞药物罗库溴铵。目前已有不少舒更葡糖用于治疗罗库溴铵所致围手术期过敏性休克的报道，但具体治疗机制以及治疗有效性仍存在争议。KIM等[19]报道了1例全身麻醉下由罗库溴铵导致的过敏性休克，在给予肾上腺素等传统治疗后，症状无改善，后给予舒更葡糖200 mg逆转神经肌肉阻滞作用，过敏症状缓解，血流动力学恢复。可能的机制是舒更葡糖可以清除循环中罗库溴铵季铵盐的抗原活性，阻断罗库溴铵引起的过敏反应。在一项应用舒更葡糖成功治疗罗库溴铵引起的围手术期难治性过敏性休克的病例报道中，患者在过敏反应后4～6周进行了皮肤测试，罗库溴铵呈现阳性反应，舒更葡糖以及罗库溴铵和舒更葡糖1：1混合物均为阴性反应[20]。由此证明舒更葡糖和罗库溴铵形成的复合物可以阻止肥大细胞激活和皮肤免疫反应。近期的一项体外研究还发现，舒更葡糖可以通过阻断MRGPRX2从而治疗免疫性过敏反应[21]。这在一定程度上解释了舒更葡糖成功治疗罗库溴铵所致过敏反应[22]。但是其余一些回顾性研究并未发现其在罗库溴铵所致过敏反应中的功效，且舒更葡糖以及舒更葡糖罗库溴铵络合物也可以引起围手术期过敏反应[9，23-24]。因此，当怀疑罗库溴铵所致过敏性休克时，应首先按照过敏性休克治疗指南处理，治疗效果不佳时，可以考虑应用舒更葡糖治疗。对于罗库溴铵所致过敏反应，需要进一步研究确定适合使用舒更葡糖治疗的人群以及舒更葡糖的具体用药时间和剂量。

4.4PAF受体拮抗剂 PAF是一种具有促炎作用的磷脂，在病理状态下可以导致血管通透性增加、低血压、支气管收缩和呼吸抑制等。PAF在过敏性休克期间大量分泌，且其血浆水平和过敏反应严重程度密切相关[25]。PAF受体拮抗剂能阻止PAF与其受体结合，从而缓解PAF所致过敏性休克症状。TACQUARD等[26]通过卵清蛋白诱导的过敏性休克大鼠模型证实了PAF受体拮抗剂ABT-491在过敏性休克治疗中的作用。他们将大鼠随机分为5组：对照组、过敏性休克组、ABT-491治疗组、肾上腺素治疗组、ABT-491和肾上腺素联合治疗组。结果显示，与对照组比较，过敏性休克组血浆PAF水平明显增加；ABT-491治疗组平均动脉压仍保持在较低水平；与肾上腺素治疗组比较，ABT-491和肾上腺素联合治疗组低血压恢复时间显著缩短，肾上腺素使用剂量显著减少。由此证明，过敏性休克期间血浆PAF水平显著升高，PAF受体拮抗剂和肾上腺素具有协同作用，两者联合应用可以显著改善肾上腺素难治性过敏性休克的治疗效果。

4.5钾离子通道抑制剂 低血压是围手术期过敏性休克患者的严重临床表现，主要由于炎症递质和细胞因子的释放引起扩血管作用，这也可以通过血管钾离子通道介导。钾离子通道参与了卵清蛋白诱导的过敏性休克大鼠血管舒张过程，在过敏性休克发生后阻断钾离子通道可以引起血管收缩，恢复血流动力学稳定[27]。一项对卵清蛋白诱导的过敏性休克大鼠研究表明，和未治疗的过敏性休克组比较，钾通道抑制药格列本脲治疗组和肾上腺素治疗组大鼠的血浆组胺和白三烯等炎症因子的水平均显著降低，平均动脉压均显著升高，平均存活时间均显著延长；与格列本脲比较，肾上腺素治疗效果更佳[27]。同样，随后的一项研究证实钾通道抑制剂4-氨基吡啶可以使组胺释放减少并缓解过敏性休克导致的低血压，提高存活率[28]。钾通道抑制剂可能是过敏性休克患者药物治疗的新方向，希望将来有更多的研究来确认钾离子通道抑制剂在过敏性休克治疗中的作用。

4.6MRGPRX2抑制剂 据报道，围手术期应用的一些药物如神经肌肉阻滞剂、喹诺酮类等可以通过MRGPRX2介导的肥大细胞的激活导致过敏性休克[29]。MRGPRX2是肥大细胞表面特异性表达的G蛋白偶联受体。体外研究表明，紫草素是MRGPRX2特异性抑制剂，可以剂量依赖性抑制由C48/80诱导的过敏性休克[30]，作用机制是通过阻断MRGPRX2介导的PLCγ-PKC-IP3信号通路，抑制肥大细胞脱颗粒。金雀异黄素、槲皮素和靶向MRGPRX2新型拮抗DNA适体(aptamer)等都可能是潜在的拮抗剂，通过抑制肥大细胞脱颗粒治疗围手术期过敏性休克[31-33]。但是目前均停留在动物模型和体外研究阶段，是否能成功用于人类过敏性休克的治疗还需大量临床研究。

5 总结与展望

综上所述，肾上腺素是围手术期过敏性休克的首选治疗措施，其余任何药物的应用都不应该延迟肾上腺素的治疗。当肾上腺素治疗效果不佳时，应根据患者临床症状以及过敏原不同加用其他药物如舒更葡糖、胰高血糖素、亚甲蓝等进行治疗。抗组胺药和糖皮质激素一般不推荐用于围手术期过敏性休克的首选急救治疗。需要注意的是，治疗过敏的药物本身也可能引起过敏反应或其他严重并发症。此外，有些药物仅证实了药物治疗过敏性休克动物模型的有效性，其临床有效性还需进一步研究。